基石藥業(yè)，曾經(jīng)起高樓宴賓客，最頂級的團隊、最知名的資本、最亮眼的管線，造就了史上最快IPO、產(chǎn)品最快NDA；也曾一度危樓高聳，裁員、關(guān)廠、賣管線、轉(zhuǎn)讓權(quán)益，風(fēng)雨搖擺。從增收減虧，再到扭虧為盈，經(jīng)歷過一輪世事無常的基石藥業(yè)，邁出了Biotech最關(guān)鍵的一步。驚喜的是，基石藥業(yè)這兩年來前瞻性的全球化布局，已開始顯現(xiàn)出威力。

　　一、潛在Best-in-class

      2月19日，石藥集團將ROR1 ADC新藥SYS6005在美國、歐盟等國家的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益License-out給Radiance Biopharma，獲得首付款1500萬美元，預(yù)計將獲得1.5億美元開發(fā)和監(jiān)管里程碑金額、10.75億美元銷售里程碑金額，以及一定比例的銷售分成，總交易金額高達(dá)12.4億美元。這一BD交易并未對石藥集團造成較大波動，卻為基石藥業(yè)帶來了超30%的市值提升，著實令人詫異。但如果深究起來，事出有因。就在剛剛過去的2024年年底，默沙東首次公布了其ROR1 ADC藥物Zilovertamab vedotin的II期waveLINE-007研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在Zilovertamab vedotin劑量為1.75mg/kg的聯(lián)合治療組中，患者的完全緩解率（CR）達(dá)到了100%，2.0mg/kg劑量組的CR為93.3%，2.25mg/kg劑量組的CR為83%，治療結(jié)束時總體緩解率為94.4%。這一數(shù)據(jù)立刻引爆了市場對ROR1 ADC的關(guān)注。ROR1是一種胚胎發(fā)育相關(guān)受體，在多種實體瘤（如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）和血液腫瘤（如套細(xì)胞淋巴瘤、DLBCL）中廣泛高表達(dá)，而在正常組織中幾乎不表達(dá)。這種腫瘤特異性表達(dá)模式使其成為ADC開發(fā)的理想靶點，可有效降低對正常組織的毒性。ROR1 ADC通過其抗體部分特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的ROR1受體，形成抗體-抗原復(fù)合物。復(fù)合物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，連接子在溶酶體中被切割，釋放細(xì)胞毒性載荷。釋放的細(xì)胞毒性載荷（如MMAE或PBD）能夠干擾腫瘤細(xì)胞的微管蛋白聚合或DNA復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。ROR1 ADC通過抑制ROR1介導(dǎo)的信號通路（如Wnt5a/ROR1通路），進(jìn)一步阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和生存信號，增強抗腫瘤效果。

ROR1的結(jié)構(gòu)與功能

來源：博康生物官網(wǎng)

　　而基石藥業(yè)正好擁有一款ROR1 ADC。

     這款代號為CS5001的ROR1 ADC是基石藥業(yè)從韓國生物藥企LegoChem Biosciences以1000萬美元的首付款、最高3.535億美元的里程碑付款拿下的，比默沙東收購VelosBio獲得Zilovertamab vedotin和勃林格殷格翰收購NBE-Therapeutics獲得NBE-002都要來得早。且從臨床數(shù)據(jù)上看，CS5001也是十分出色。同樣在去年ASH大會上，基石藥業(yè)展示了CS5001臨床I期數(shù)據(jù)，在所有劑量水平觀察到的總體ORR為48.4%；在125μg/kg劑量組的13例可評估患者中，ORR更是達(dá)到了76.9%?；羝娼鹆馨土鲞m應(yīng)癥方面，從起效劑量DL5（50μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的10例可評估患者中，ORR達(dá)60.0%；非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥方面，從起效劑量DL7（100μg/kg）起至DL9（156μg/kg）的16例可評估患者中，ORR達(dá)56.3%；在DL8（125μg/kg）的10例可評估患者中的ORR達(dá)到了70.0%。從進(jìn)度上看，CS5001僅次于默沙東的Zilovertamab vedotin，位列全球第二梯隊。當(dāng)然，僅靠一款還在早期階段的ADC就能帶來估值的飛躍，顯然不太可能?；帢I(yè)最近“兇猛”的表現(xiàn)，還是各方面綜合發(fā)展到一定階段合力的結(jié)果。從基本面看，基石藥業(yè)已經(jīng)進(jìn)入2.0階段。

　　二、目標(biāo)是星辰大海

      國內(nèi)的環(huán)境在集采的壓力和各類ME-TOO的內(nèi)卷下，想象力空間被極度壓縮，只有“出海”才是方向。于是我們看到，即使不斷碰壁，國內(nèi)的Biotech依然飛蛾撲火般地選擇艱難的國際化路線。百濟神州的替雷利珠單抗和信達(dá)生物的信迪利單抗都曾被美國FDA拒絕過，導(dǎo)致一時間國內(nèi)眾多PD-1/L1藥企固步不敢上前。直到2023年10月，君實生物的特瑞普利單抗終于獲準(zhǔn)上市，成為第一個被FDA批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)PD-1，適應(yīng)證是晚期鼻咽癌。隨后，替雷利珠單抗也以小適應(yīng)癥上市。對基石藥業(yè)來說，雖然其PD-L1舒格利單抗的“出海”來得晚了一些，但一出海便是大適應(yīng)癥。2024年7月，基石藥業(yè)舒格利單抗在歐盟獲批，成為全球首個在歐洲上市的、聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的PD-L1?；帢I(yè)也成為首家將國產(chǎn)PD-L1推向國際市場的國內(nèi)Biotech。此后，基石藥業(yè)不斷進(jìn)擊，于2024年5月與Ewopharma達(dá)成舒格利單抗在中東歐地區(qū)的商業(yè)化戰(zhàn)略合作，11月與Pharmalink在中東和非洲地區(qū)達(dá)成戰(zhàn)略合作，于2025年1月與SteinCares在拉丁美洲地區(qū)達(dá)成戰(zhàn)略合作。此外，基石藥業(yè)正推動西歐、東南亞及加拿大等地區(qū)的國際合作洽談，并積極推進(jìn)舒格利單抗其他適應(yīng)癥的注冊上市進(jìn)程。

來源：基石藥業(yè)官微

　　在國內(nèi)，舒格利單抗已獲批五項適應(yīng)癥，包括聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者；治療同步或序貫放化療后的III期非小細(xì)胞肺癌患者；治療復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者；聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類化療藥物一線治療不可切除的局部晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者；聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于表達(dá)PD-L1的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療。雖然適應(yīng)癥數(shù)量不多，但勝在完成了高發(fā)腫瘤治療的“大滿貫”成就。由于前期基石藥業(yè)經(jīng)營上遇到了一些挫折，在國內(nèi)的商業(yè)化上，其做了一個保守的選擇，即把已獲批上市的藥品商業(yè)化權(quán)益外包。其中，將艾伏尼布在大中華區(qū)、新加坡的獨家權(quán)益回售給原研方施維雅；將舒格利單抗在中國的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給輝瑞；將普拉替尼在中國大陸的獨家商業(yè)化推廣權(quán)授予艾力斯，將阿伐替尼在中國大陸的商業(yè)化權(quán)益授予恒瑞醫(yī)藥。這是在困境中的無奈之舉，但基石藥業(yè)努力通過積極推進(jìn)普拉替尼和阿伐替尼的地產(chǎn)化生產(chǎn)，有望能夠降低70%左右的生產(chǎn)成本。根據(jù)2024年半年報顯示，基石藥業(yè)各項支出費用均得到改善，銷售費用同比減少51.9%至0.63億元，研發(fā)費用也從1.87億元急劇縮減至0.66億元，仍存有現(xiàn)金6.79億元，總體盈利1600萬元。有了正向現(xiàn)金流，才能產(chǎn)生繼續(xù)創(chuàng)新的勇氣。

　　三、布局未來

      要說2024年下半年什么賽道最火，雙抗必定當(dāng)仁不讓，尤其是TCE雙抗。2024年8月，嘉和生物授出GB261（CD20xCD3雙抗）、同潤生物授出CN201（CD3xCD19雙抗）；9月，岸邁生物授出EMB-06（BCMA×CD3雙抗）；10月，恩沐生物授出（CD3xCD19xCD20三抗）；11月，維立志博授出（CD19xBCMAxCD3三抗）、康諾亞授出CM336（BCMAxCD3）等等。從這些License-out我們也看到，多抗乘著雙抗的熱風(fēng)，也開始紅火起來?；帢I(yè)敏銳地把握到了熱點的流動，提前做了布局。在其熱門管線中，除了上文所述的ROR1 ADC之外，還有一款三抗CS2009頗受關(guān)注。CS2009是一款靶向PD-1、CTLA-4及VEGFA的三特異性抗體分子，該產(chǎn)品具備差異化的分子設(shè)計，結(jié)合了3個經(jīng)臨床驗證的靶點，能夠重新啟動接近耗竭狀態(tài)的腫瘤浸潤T細(xì)胞，并具備與原抗VEGFA抗體相當(dāng)?shù)腣EGFA中和能力。其疾病覆蓋范圍廣泛，包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌、胃癌等。目前，CS2009正處于IND申請準(zhǔn)備階段，預(yù)計于2025年初正式進(jìn)入首次人體研究。

基石藥業(yè)早期研發(fā)管線

來源：半年報

　　從趨勢來看，在雙抗大單品出現(xiàn)以后，三抗的研發(fā)也開始涌現(xiàn)。三抗與單抗、雙抗相比，有更多的特異性靶點的覆蓋，臨床前的數(shù)據(jù)顯示，三抗有優(yōu)于雙抗或雙抗聯(lián)合療法的潛力。截至目前，全球暫無三特異性抗體獲批上市，但包括諾華、默沙東、賽諾菲、輝瑞、BMS、艾伯維、強生等MNC均通過自研或者合作交易的方式布局多款產(chǎn)品；國內(nèi)除基石藥業(yè)外，還有包括澤璟制藥、三生制藥、嘉和生物、華東醫(yī)藥、百利藥業(yè)、普米斯生物、博銳生物、惠和生物等，均有產(chǎn)品進(jìn)入臨床。此外，基石藥業(yè)還布局了多款XDC管線，除了CS5001以外，還包括EGFR/HER3靶向ADC（CS5007）、SSTR2靶向ADC（CS5005）、SSTR2靶向RDC（CS5005-R）、ITGB4靶向ADC（CS5006）、B7H3/PD-L1靶向ADC（EX012）。

　　結(jié)語

     總體看來，基石藥業(yè)在經(jīng)歷了困境之后，研發(fā)管線不可避免地面臨斷層。相較于同時期登陸資本市場的Biotech，顯然已經(jīng)落后一截。但亡羊補牢猶未晚也，自2022年，楊建新博士勇?lián)厝魏螅帢I(yè)的每一步都在向上，一靠“降本”，二靠“開源”，用兩年時間成功“回血”，以全新的面貌呈現(xiàn)在行業(yè)面前。不看其他，這就已經(jīng)是巨大的勝利。有了這樣堅韌的品質(zhì)，相信基石藥業(yè)在愈加復(fù)雜的創(chuàng)新藥研發(fā)局面下，依然能夠屹立不倒。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

     參考資料

    1. 基石藥業(yè)官網(wǎng)、公告、年報等

    2.《基石藥業(yè)做錯了什么？》，深藍(lán)觀，2022-12-1

    3.《隱藏的頭號ADC，不裝了》，新康界，2024-12-13

    4.《基石藥業(yè)：“同類首 創(chuàng)”靶向PD-1/CTLA-4/VEGFA三抗亮相2024 SITC，首次披露研究數(shù)據(jù)！》，凱萊英藥聞，2024-11-11

    5.《業(yè)績“狂飆”的基石藥業(yè)，差異化、大滿貫與出海，百億可期》，招財小黃鴨，2025-2-7