近日，三生國健發(fā)布公告，公司為進(jìn)一步聚焦核心優(yōu)勢資產(chǎn)，優(yōu)化業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)及資源配置，擬與三生制藥簽署《許可協(xié)議》，擬將公司612項目和708項目獨(dú)家授予給沈陽三生。

       該兩項目都是三生國健自主研發(fā)的抗腫瘤臨床產(chǎn)品。612是一款新型抗HER2人源化單克隆抗體；708則是靶向PD-1/TGF-β的雙特異性抗體，目前兩項目都處在臨床前階段。

       根據(jù)協(xié)議，三生國健將獲得1.02億元的首付款，以及里程碑付款和15%的管線銷售額作為后續(xù)權(quán)利金。

       從2023年至今，三生國健幾乎剝離了所有非自免領(lǐng)域管線，并將全力聚焦自免領(lǐng)域產(chǎn)品開發(fā)。三生國健的戰(zhàn)略改變，再次讓我們看到藥企對自免領(lǐng)域的執(zhí)著。

       如今，在腫瘤領(lǐng)域陷入紅海存量競爭后，自免正在成為藥界“諸神之戰(zhàn)”。自免疾病是一類以局部或全身性異常炎癥免疫反應(yīng)為特征的炎癥免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病、自身免疫性肝病、特應(yīng)性皮炎等多種疾病。這類疾病患者群體龐大，病程長，市場需求可觀。

       那么，海內(nèi)外藥企在這一賽道有哪些主要布局？

       “自免三強(qiáng)”的布局

       從2024年全球暢銷藥排位賽上來看，賽諾菲、艾伯維、強(qiáng)生可以稱之為“自免三強(qiáng)”。

       賽諾菲的度普利尤單抗（Dupixent，dupilumab），在2024年奪得“自免藥王”寶座。這是一款由賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的IL-4Rα靶向人源化單抗，其通過與白介素-4（IL-4）和IL-13受體復(fù)合物共有的IL-4Rα亞基特異性結(jié)合而抑制IL-4和IL-13的信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制2型炎癥反應(yīng)。

       2017年3月，度普利尤單抗首次在美獲批，用于中重度特應(yīng)性皮炎的治療，是全球首 款獲批的IL-4Rα單抗藥物。2019年6月，度普利尤單抗再次獲FDA批準(zhǔn)，用于18歲及以上慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的輔助維持治療，成為首 款治療CRSwNP的生物制劑。

       此后，度普利尤單抗還陸續(xù)獲批了哮喘、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹、嗜酸性食管炎等。今年2月，F(xiàn)DA還受理了度普利尤單抗用于治療成人大皰性類天皰瘡 (BP) 的補(bǔ)充生物制品許可申請 (sBLA) 的優(yōu)先審查，PDUFA日期為2025年6月20日。如果獲得批準(zhǔn)，度普利尤單抗將成為美國第一個也是唯一一個治療BP的靶向藥物。

       廣泛的適應(yīng)癥布局催生巨額收益。2017年其銷售額僅為2億歐元，但2019年，銷售額就已經(jīng)翻了超10倍，達(dá)到21億歐元。2022年，全年營收更是高達(dá)82.93億歐元。2023年，度普利尤單抗銷售額達(dá)到116億美元，同比增長33%。2024年，更是以141.79億美元的銷售額超越艾伯維的阿達(dá)木單抗和強(qiáng)生的烏司奴單抗，成為新一代“自免藥王”。

       除度普利尤單抗外，賽諾菲在自免領(lǐng)域的在研產(chǎn)品還有BTK抑制劑Tolebrutinib（多發(fā)性硬化癥）和Rilzabrutinib（免疫性血小板減少癥）；IL-33單抗Itepekimab（慢性阻塞性肺?。?；用于哮喘及伴有慢性鼻竇炎的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig；用于潰瘍性結(jié)腸炎的TL1A單抗TEV’574等。

       艾伯維作為自免領(lǐng)域曾經(jīng)的霸主，隨著王牌產(chǎn)品阿達(dá)木單抗（修美樂）迎來專利到期，其在自免領(lǐng)域的市場逐漸萎縮。好在有自免雙星利生奇珠單抗（risankizumab，Skyrizi）和烏帕替尼（upadacitinib），正在帶領(lǐng)艾伯維走向新的輝煌。

       利生奇珠單抗是一種白細(xì)胞介素-23（IL-23）抑制劑，IL-23是一種參與炎癥過程的細(xì)胞因子，與許多慢性免疫介導(dǎo)疾病有關(guān)。利生奇珠單抗通過與IL-23 p19亞基結(jié)合來選擇性阻斷IL-23，進(jìn)而阻斷炎癥因子釋放。

       2019年，利生奇珠單抗首次獲FDA批準(zhǔn)，用于斑塊狀銀屑病的治療。目前，已斬獲5項適應(yīng)癥：斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、泛發(fā)性膿皰型銀屑病以及紅皮病型銀屑病。用于潰瘍性結(jié)腸炎的適應(yīng)癥申請正在審評中。對于利生奇珠單抗，艾伯維依然采取了專利叢林策略，開展的相關(guān)臨床研究多達(dá)60項。2024年，利生奇珠單抗的銷售額高達(dá)117.18億美元，同比增長50.9%。《Nature》預(yù)測該產(chǎn)品將進(jìn)入2025年全球暢銷榜前5名，約達(dá)137億美元。

       烏帕替尼是一種選擇性JAK抑制劑，對JAK1顯示出的抑制效力大于對JAK2、JAK3和TYK2。2019年，烏帕替尼獲FDA批準(zhǔn)上市，目前已獲批適應(yīng)癥有特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、活動性放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）、活動性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）等。用于治療成年巨細(xì)胞動脈炎（GCA）的新適應(yīng)癥已提交上市申請。

       2024年，烏帕替尼全球銷售額達(dá)到59.71億美元，同比增長50.4%。

       為了重回自免頂流，在2024年，艾伯維達(dá)成了7筆自免BD項目。

       強(qiáng)生在自免領(lǐng)域布局由來已久。其重磅產(chǎn)品烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗等一直帶來源源不斷的財富。

       烏司奴單抗（Stelara）是一款靶向IL-12和IL-23共有的p40亞基的單抗。2009年1月，烏司奴單抗首次在歐盟獲批上市。目前已獲批7項適應(yīng)癥：成人中重度斑塊狀銀屑病；≥12歲青少年中重度斑塊狀銀屑病；兒童（≥6歲）中重度斑塊狀銀屑病；4）成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）；成人中重度活動性克羅恩?。–D）；成人中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）；幼年活動性PsA（≥6歲兒童）。

       2024年，烏司奴單抗的全球銷售額為103.6億美元。由于其核心專利在2023年已到期，目前正受到生物類似藥的圍攻，市場有可能進(jìn)一步萎縮。

       古塞奇尤單抗是一種白介素23（IL-23）抑制劑，它不僅可以直接結(jié)合IL-23，還能夠定位到主要產(chǎn)生IL- 23 的 CD64+ 炎癥細(xì)胞，從而有效阻斷炎癥信號通路。

       古塞奇尤單抗已獲批治療中/重度斑塊狀銀屑病、活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎、中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎。此外，其治療中度至重度活動性克羅恩病的新適應(yīng)癥上市申請也已獲FDA受理。2024年，古塞奇尤單抗銷售額達(dá)到了36.70億美元，同比增長16.6%。2024年，艾伯維還進(jìn)行了多筆BD交易，來擴(kuò)大自己在自免領(lǐng)域的布局。

       自免賽道上的大藥企，除了“自免三強(qiáng)”外，還有羅氏、諾華等新生力量。在這一需求巨大的藍(lán)海賽道上，國內(nèi)玩家更是不甘落后。

       國內(nèi)頭部藥企競相布局

       從國內(nèi)企業(yè)的布局情況來看，中國目前還沒有出現(xiàn)自免領(lǐng)域的巨頭公司，并且只專注于該領(lǐng)域的公司數(shù)量也相對較少，除三生國健外，恒瑞醫(yī)藥、荃信生物、智翔金泰、康方生物、康諾亞等值得關(guān)注。

       恒瑞醫(yī)藥在自免領(lǐng)域已有17條管線進(jìn)入臨床。管線涉及IL-17A、URAT1、MASP-2、IL-4Rα和TSLP等靶點(diǎn)，用于治療斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、高尿酸血癥、IgA腎病、特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉和哮喘等。

       荃信生物經(jīng)過多年的深耕，目前已在自免賽道形成多個創(chuàng)新品種的產(chǎn)品管線，適應(yīng)癥覆蓋銀屑病、特應(yīng)性皮炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘、炎癥性腸病等，是目前國內(nèi)在自身免疫性疾病及過敏性疾病方面獲最多臨床試驗(yàn)申請（IND）批準(zhǔn)的藥企之一。去年3月，荃信生物以自免第一股的身份成功在港交所掛牌上市。

       智翔金泰的自免管線覆蓋IL-17、IL-4R、TSLP、IFNAR1等靶點(diǎn)。其研發(fā)的1類新藥賽立奇單抗（一款重組全人源抗IL-17單克隆抗體）在去年8月獲CDE批準(zhǔn)，打破了IL-17A單抗藥物被外資壟斷的局面。另外，其在研的狂免雙抗、抗TSLP雙抗均為全球首 創(chuàng)。

       自免領(lǐng)域，不論從患者規(guī)模、用藥周期還是從滲透率來講，都有著未被挖掘的市場需求，同時一個靶點(diǎn)賽道甚至能覆蓋百種疾病類型，因此，自免領(lǐng)域向來出大藥。海內(nèi)外，自免正逐步取代腫瘤，成為全球醫(yī)藥市場增長的核心引擎，也日益成為全球大小藥企必爭之地，自免領(lǐng)域的市場活力正在被快速激活。

       主要參考資料：

       1.https://www.prnewswire.com/news-releases/abbvie-submits-regulatory-applications-to-fda-and-ema-for-upadacitinib-rinvoq-in-giant-cell-arteritis-302195344.html.

       2.https://www.jnj.com/media-center/press-releases/tremfya-guselkumab-demonstrates-superiority-versus-stelara-ustekinumab-in-phase-3-crohns-disease-program.

       3.《免疫疾病用藥深度二：踏時代浪潮，自免藥物乘風(fēng)而起》，中信建投證券研究，2024年07月08日。