隨著(zhù)抗腫瘤藥物市場(chǎng)進(jìn)入存量紅海競爭，自免作為亟待開(kāi)發(fā)的大藍海賽道，成為全球TOP級藥企們的“諸神之戰”。其中炎癥性腸病（IBD）作為自免疾病的一種，因發(fā)病率高、病程長(cháng)、癥狀折磨等，成為孕育大藥的沃土，自然也成為藥企必爭之地，禮來(lái)就是一個(gè)典型代表。近日，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)IBD治療藥物的生物技術(shù)公司Organovo Holdings宣布，禮來(lái)將收購其FXR項目，包括核心資產(chǎn)FXR314。這不是禮來(lái)第一次在IBD領(lǐng)域進(jìn)行BD交易，也不會(huì )是最后一次。
禮來(lái)跑步進(jìn)場(chǎng)IBD
IBD是一種慢性復發(fā)性腸道炎性疾病，分為克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC），臨床癥狀主要為腹痛、腹瀉、便血等，重癥患者還會(huì )發(fā)生腸外表現（累及骨關(guān)節、眼部、皮膚、肝膽等部位），極度影響患者生活質(zhì)量。
禮來(lái)在IBD賽道的布局不算早，但從2023年開(kāi)始，禮來(lái)開(kāi)始在該賽道發(fā)力。2023年3月，禮來(lái)的IL-23單抗米吉珠單抗（Mirikizumab）首次在日本獲批上市（商品名為Omvoh），適應癥為誘導治療和維持治療現有療法治療不充分的中重度UC。II期臨床數據顯示，Mirikizumab在第12周達到研究主要終點(diǎn)臨床緩解率為24.2%，相比之下安慰劑組為13.3%，并且隨著(zhù)時(shí)間的推移效果得到增強，第40周緩解率為49.9%，安慰劑組只有25.1%。
此外，與安慰劑相比，Mirikizumab導致中重度UC患者的組織學(xué)內窺鏡緩解，并實(shí)現了排便緊迫緩解，成為吸引市場(chǎng)的關(guān)鍵。目前，Mirikizumab已在美國、歐洲、日本獲批UC適應癥。今年1月15日，Mirikizumab再下一城，獲FDA批準用于治療成人中重度活動(dòng)性CD。
此次批準是基于一項III期VIVID-1研究，結果顯示，在對現有療法治療不充分的患者中，根據克羅恩病活動(dòng)指數（CDAI），在一年時(shí)達到臨床緩解：53%接受Mirikizumab治療的患者在一年時(shí)達到臨床緩解，而安慰劑組為36%（p<0.001）；在一年時(shí)達到內鏡應答：46%接受Mirikizumab治療的患者在一年時(shí)腸道黏膜出現可見(jiàn)愈合，而安慰劑組為23%（p<0.001）。?據禮來(lái)新聞稿介紹，Mirikizumab是15年來(lái)首個(gè)在獲批時(shí)公開(kāi)兩年III期克羅恩病療效數據的生物制品療法。可見(jiàn)，Mirikizumab是禮來(lái)在IBD賽道布下的重要落子。
重磅交易不斷進(jìn)一步強化IBD布局
在Mirikizumab進(jìn)入市場(chǎng)后，禮來(lái)并沒(méi)有停下在IBD賽道的腳步。
2024年7月，禮來(lái)宣布與生物制藥公司Morphic Therapeutic達成協(xié)議，將以總金額32億美元收購后者。值得一提的是，目前，Morphic管線(xiàn)中僅有一款臨床在研產(chǎn)品——用于治療IBD的口服小分子α4β7整合素抑制劑MORF-057。
α4β7整合素主要分布于腸道的T細胞群中，MORF-057通過(guò)切斷α4β7整合素與腸道組織受體結合，阻止T細胞遷移至腸道，進(jìn)而減少腸道組織的炎癥性破壞。
2023年4月，Morpic公布了MORF-057（100mg，每日2次）治療中重度UC的II期EMERALD-1研究（n=35）結果。結果顯示，患者接受治療12周后，Robarts組織病理學(xué)指數（RHI）評分顯著(zhù)下降（-6.4分，P=0.002）；25.7%患者達到臨床緩解（通過(guò)改良版Mayo評分（mMCS）評估），45.7%患者達到臨床應答。此外，通過(guò)收購Morpic，禮來(lái)還獲得了下一代α4β7抑制劑、αvβ8抑制劑MORF-088、α5β1抑制劑、TL1A/IL-23靶向藥物。
MORF-057的II期研究結果使禮來(lái)在IBD領(lǐng)域得到業(yè)界極大關(guān)注。同時(shí)，禮來(lái)進(jìn)一步加碼。近日收購的FXR314是一款法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑。FXR作為一種核激素受體，對維持膽汁酸、脂質(zhì)代謝及腸道穩態(tài)至關(guān)重要。早期臨床研究表明，FXR314對結腸炎的改善作用與已獲批準的IBD治療方法相似。在過(guò)繼性T細胞移植的臨床前模型中，FXR314呈劑量依賴(lài)性改善潰瘍性結腸炎相關(guān)指標。目前，該藥已啟動(dòng)UC適應癥的IIa期臨床試驗。
人人都愛(ài)IBD
IBD因具有不可治愈、終身復發(fā)性及可致殘性等特點(diǎn)，曾被稱(chēng)為“不死的癌癥”，患者需長(cháng)期用藥和定期復診。
在過(guò)去的很長(cháng)一段時(shí)間，IBD治療缺乏對中重度患者有效且安全的針對性藥物，存在著(zhù)巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。因此，IBD作為市場(chǎng)規模可觀(guān)的自免疾病之一，已成為制藥巨頭們業(yè)務(wù)布局的標配。
自免霸主艾伯維依靠IL-23單抗Skyrizi（利生奇珠單抗）和JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼）多項自免疫適應癥的監管批準，其中包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，填補了王牌產(chǎn)品修美樂(lè )專(zhuān)利到期的虧空。同時(shí)在新靶點(diǎn)布局上，艾伯維在2024年6月以1.5億美元首付款和近期里程碑付款，引進(jìn)明濟生物的臨床前TL1A（腫瘤壞死因子（TNF）樣配體1A）單抗FG-M701。
TL1A作為T(mén)NF家族成員之一，通過(guò)結合其功能性受體DR3來(lái)轉導下游信號參與免疫調節，維持腸道穩態(tài)。不過(guò)一旦TL1A/DR3信號過(guò)表達，就會(huì )導致腸道粘膜炎癥產(chǎn)生，促進(jìn)慢性炎癥、纖維化反應的發(fā)展和持續。因此，TL1A成為IBD領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)。與第一代TL1A抗體相比，FG-M701經(jīng)過(guò)獨特的工程化改造，具有潛在的成為BIC的功能特性，旨在為炎癥性腸病治療提供更佳的療效并減少用藥頻率。
針對TL1A靶點(diǎn)，默沙東也曾以總交易額108億美元收購Prometheus Biosciences，獲得其主要候選藥物PRA023，這是一種靶向TL1A的單抗藥物，開(kāi)發(fā)適應癥包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病等自身免疫性疾病。強生在IBD領(lǐng)域更是不斷推陳出新。早在1998年，強生就推出了英夫利西單抗（IFX），開(kāi)啟了IBD靶向治療之路。目前，該藥已廣泛應用于克羅恩病和潰瘍性結腸炎等自免疾病的治療。
2013年，強生推出了全人源化抗TNF-α單抗——戈利木單抗（Golimumab），用于潰瘍性結腸炎的治療。2016年，推出了重磅炸彈烏司奴單抗用于IBD的治療，這是一款靶向IL-12和IL-23共有的p40亞基的單抗，2023年，其年銷(xiāo)售額突破百億美元。就連一向與IBD絕緣的羅氏，也在2023年7月宣布與Roivant Sciences達成協(xié)議，將獲得后者潰瘍性結腸炎候選藥物RVT-3101，交易價(jià)值可能超過(guò)70億美元。
RVT-3101是一款潛在的FIC藥物，通過(guò)抑制TL1A來(lái)阻遏炎癥和纖維化途徑，進(jìn)而發(fā)揮療效。目前，全球約有600萬(wàn)-800萬(wàn)IBD患者。
據Transparency Market Research預測，到2030年，IBD市場(chǎng)規模將達到490億美元。IBD顯然是一個(gè)有著(zhù)極大耕耘空間并且容易誕生超級重磅炸彈藥物的賽道，越來(lái)越多藥企正在搶灘布局，競爭之勢將愈演愈烈。
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