近日，吉利徳（Gilead Sciences）宣布，其重磅新藥Seladelpar（商品名：Livdelzi）已獲得歐盟委員會(huì )（EC）有條件批準上市，用于與熊去氧膽酸（UDCA）聯(lián)用，治療對UDCA單藥應答不足的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者；或者作為單藥，治療對UDCA治療不耐受的PBC患者。Seladelpar已于2024年8月獲得美國FDA的加速批準，用于治療PBC。作為FDA加速批準的一部分，吉利德承諾進(jìn)行一項名為AFFIRM的確認性長(cháng)期結局研究，該研究已在代償期肝硬化患者中啟動(dòng)。Seladelpar的獲批，標志著(zhù)PBC治療領(lǐng)域的重大突破，是近十年來(lái)首個(gè)獲批用于治療PBC的新藥。近年來(lái)，吉利徳在抗病毒領(lǐng)域逐漸式微，在腫瘤領(lǐng)域屢遭碰壁，Seladelpar的獲批，能讓吉利徳困境反轉嗎？
抗病毒領(lǐng)域的輝煌
吉利德于1987年正式成立，2001年，公司推出了第一款抗人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）藥物Viread（替諾福韋），很快成為爆款藥物。上市第一個(gè)完整年，就取得2.26億美元營(yíng)收。2003年，吉利德斥資4.64億美元收購了Triangle Pharmaceuticals，獲得了抗HIV藥物的關(guān)鍵成分恩曲他濱（Emtricitabine），奠定了其在HIV治療領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。2004年，吉利徳將Viread與恩曲他濱組合成為經(jīng)典抗HIV藥物Truvada。
該產(chǎn)品不僅能夠降低人體內的病毒量，而且還能一定程度上預防健康人群感染HIV。2012年，Truvada獲批用于HIV暴露前預防，成為首 款口服暴露前預防（PrEP）藥物。Truvada面世以來(lái)，吉利德在HIV治療、預防領(lǐng)域形成明確的“技術(shù)迭代”。
2006年，吉利德將依非韋侖、恩曲他濱、替諾福韋組合成重磅品種Atripla，獲批上市后一度成為吉利德抗HIV領(lǐng)域的主力產(chǎn)品，巔峰銷(xiāo)售額達36億美元。此后吉利德以“替諾福韋”為基底，陸續推出了Complera（恩曲他濱/利匹韋林/替諾福韋）、Stribild（艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/替諾福韋）、Descovy（恩曲他濱/丙酚替諾福韋）、Genvoya（艾維替拉韋/替諾福韋/恩曲他濱/考比司他）、Biktarvy（比克替拉韋/恩曲他濱/丙酚替諾福韋）等。這些藥物組合，奠定了吉利德在HIV領(lǐng)域的霸主地位。
特別是2018年上市的整合酶抑制劑Biktarvy，自上市以來(lái)銷(xiāo)售額連年攀升，2022年突破了100億美元。
2024年，該產(chǎn)品的銷(xiāo)售額達134.23億美元，同比增長(cháng)14%，占據美國市場(chǎng)份額的50%。吉利德在抗病毒市場(chǎng)的另一個(gè)金礦便是大名鼎鼎的肝病市場(chǎng)。2011年，吉利德斥資110億美元收購Pharmasset，獲得了其肝病產(chǎn)品Sovaldi（索磷布韋）和Harvoni（索磷布韋/雷迪帕韋）等。
2013年，Sovaldi（吉一代）獲FDA批準上市，為基因2、3型丙肝患者提供了一種純口服治療方案，治愈率高達90%以上，打開(kāi)了丙肝治療新紀元。
Sovaldi上市后的第一個(gè)完整年，營(yíng)收就高達102.83億美元。2014年，Harvoni（吉二代）獲FDA批準上市，為基因1型丙肝患者提供了純口服治療方案，治愈率達95%以上。該產(chǎn)品上市2個(gè)多月便貢獻21.27億美元收入。
隨后，吉利德又陸續推出了覆蓋丙肝全基因型（1-6型）的直接抗病毒藥物Epclusa（吉三代，索磷布韋/維帕他韋）和Vosevi（吉四代，索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋），為丙肝患者的治療提供了更多選擇，同時(shí)也將丙肝治愈率提高至接近100%。
吉利德的丙肝藥物，徹底改變了治療格局，同時(shí)也為吉利德帶來(lái)了數百億美元的回報。但由于治愈率太過(guò)出色，丙肝患者數量大減，致使丙肝市場(chǎng)需求急劇萎縮，吉利德不得不將目光轉向新的賽道。
抗腫瘤領(lǐng)域的失意
在肝病賽道營(yíng)收大幅縮水的情況下，吉利德決定將目光聚焦在抗腫瘤賽道。
2017年，吉利德斥資110億美元收購Kite Pharma，獲得了CAR-T細胞療法Yescarta及其管線(xiàn)。
這一收購標志著(zhù)吉利德在抗腫瘤領(lǐng)域的野心。
2020年，吉利德以210億美元巨額收購ADC開(kāi)發(fā)商Immunomedics，獲得首個(gè)TROP-2 ADC藥物Trodelvy（戈沙妥珠單抗）。同年又以49億美元收購Forty Seven，獲得CD47單抗Magrolimab，試圖復制PD-1的廣譜抗癌神話(huà)。
那么，吉利德能如愿嗎？
商業(yè)化方面，如今吉利德通過(guò)收購Kite Pharma，已將兩款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品Yescarta和Tecartus推出上市，2024年兩款產(chǎn)品銷(xiāo)售額分別為15.70億美元，同比增長(cháng)5%；4.03億美元，同比增長(cháng)9%。與當初110億美元的收購價(jià)相比差距甚遠。
Trodelvy雖然在2024年貢獻了13.15億美元的銷(xiāo)售額，但其在針對非小細胞肺癌的III期臨床以及膀胱癌條件性批準的驗證性試驗中均折戟，前景不容樂(lè )觀(guān)。更慘烈的還有Magrolimab，由于有效性和安全性未達預期，已被公司移除在研管線(xiàn)，49億美元打了水漂。吉利德在腫瘤領(lǐng)域的數百億美元投入并未獲得相應回報，甚至讓吉利德元氣大傷。
據2024年財報，吉利德全年營(yíng)收為287.54億美元，同比增長(cháng)6.04%，但是全年歸母凈利潤僅為4.80億美元，同比下降91.45%。
困境能否反轉？
近日獲歐盟有條件批準上市的Seladelpar屬于一款過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/δ激動(dòng)劑，是吉利德在2024年2月以43億美元收購CymaBay獲得的產(chǎn)品，具有調節膽汁酸合成、炎癥、纖維化和脂質(zhì)代謝、儲存和運輸基因的能力。
在針對PBC患者的III期RESPONSE研究中，證明了Seladelpar與安慰劑相比，在對UDCA反應不足或不耐受的原發(fā)性PBC患者中，具有優(yōu)異的有效性和安全性。揭示了Seladelpar在PBC治療領(lǐng)域的潛力。
PBC是一種罕見(jiàn)的慢性進(jìn)行性自免肝病，會(huì )導致肝硬化和肝功能衰竭，目前全球獲批治療PBC的藥物非常有限，僅有UDCA和Seladelpar（另一款奧貝膽酸已撤市），其中接受UDCA治療的患者中，約有40%的患者不產(chǎn)生治療應答。
因此，尋找安全、有效的治療藥物無(wú)比緊迫。據Coherent Market Insights報告顯示，2017年全球PBC治療市場(chǎng)規模為5.26億美元，未來(lái)10年復合增長(cháng)率將保持在36.3%，預計2026年將達到85.93億美元。目前，全球進(jìn)入臨床階段的PBC新藥多數處于臨床II期，Seladelpar先發(fā)優(yōu)勢明顯，有望快速占領(lǐng)市場(chǎng)份額。
另外，在抗HIV領(lǐng)域，吉利德的長(cháng)效抗HIV藥物L(fēng)enacapavir（Sunlenca）于去年12月22日獲FDA批準，用于聯(lián)合其它抗反轉錄病毒藥物（ARV），治療既往接受過(guò)多種治療方案（HTE）的多重耐藥型（MDR）HIV-1成人感染者。
作為全球首個(gè)HIV衣殼抑制劑，Lenacapavir通過(guò)干擾病毒復制必需的蛋白外殼組裝，在病毒生命周期的多個(gè)階段發(fā)揮作用，與傳統核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑形成差異，將為現有療法無(wú)法充分抑制病毒的HIV成人感染者提供一種全新治療方案，而且其HIV預防效力達到100%。
更重要的是，該藥僅需半年一針，已成為Science公布的2024年度十大科學(xué)突破榜首藥物。
吉利德在抗病毒領(lǐng)域進(jìn)行了系統性的建設與迭代，既有底層技術(shù)，又有規模優(yōu)勢。如今，兩款具有里程碑式的藥物面世，未來(lái)有很大機會(huì )能為吉利德重新輸血，帶領(lǐng)公司走出困境。同時(shí)也期待吉利德能在腫瘤領(lǐng)域再創(chuàng )輝煌，找到那條可持續的生存路徑。
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