一、卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期鱗狀NSCLC（SqNSCLC）：III期CameL-sq研究5年數據更新

　　研究背景

　　在III期CameL-sq試驗（NCT03668496），卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（Cam-化療）1L治療晚期鱗狀非小細胞肺癌，患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（PBO-化療） 。本次數據為最后一例患者入組5年后的最新結果。

　　研究結果

　　研究中389名患者隨機接受治療（Cam-化療，n=193；PBO-化療，n=196）。截至2024年12月20日，從隨機分組到數據截止（DCO）的中位時(shí)間為65.6個(gè)月（范圍59.7-73.2）。Cam-化療組對比安慰劑組中位OS為27.4 vs 15.5個(gè)月，5年OS率分別為27.8% vs 12.5%，安慰劑組中有97名（49.5%）患者交叉接受卡瑞利珠單抗單藥治療。亞組分析中均觀(guān)察到卡瑞利珠單抗聯(lián)用化療一致的OS獲益，在PD-L1 TPS<1%和≥1%的患者中，中位OS分別為19.8 vs 14.4個(gè)月和38.4 vs 20.1個(gè)月，在 Cam-化療組完成2年卡瑞利珠單抗治療的39名（20.2%）患者中，中位DoR為61.4個(gè)月（95% CI 32.4-NR）；5年OS率為84.0%（95% CI 67.9-92.5）。Landmark分析進(jìn)一步顯示，接受卡瑞利珠單抗治療2年或生存時(shí)間≥5年的患者更有可能具有PD-L1陽(yáng)性表達，并且在基線(xiàn)時(shí)具有不同的腫瘤突變模式。未觀(guān)察到新的安全性信號。

　　結論

　　卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療經(jīng)過(guò)長(cháng)期隨訪(fǎng)表明具有顯著(zhù)臨床獲益，且臨床不良反應可控，超過(guò)25%的患者在5年時(shí)仍存活，進(jìn)一步支持該方案作為晚期鱗狀非小細胞肺癌的標準1L治療方案。

　　二、度伐利尤單抗聯(lián)用或不聯(lián)用Tremelimumab聯(lián)用化療作為轉移性NSCLC的一線(xiàn)治療：III期POSEIDON研究中國擴展隊列的結果

　　研究背景

　　POSEIDON研究（NCT03164616）是一項全球多中心、隨機、開(kāi)放標簽的III期臨床研究，該研究評估了在1013例EGFR/ALK野生型轉移性NSCLC患者中，一線(xiàn)治療接受度伐利尤單抗（D）±CTLA4抑制劑Tremelimumab（T）和化療（CT）療效和安全性。在對全球入組患者進(jìn)行的最終分析中，D+T+CT與CT相比，在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS；HR 0.72；95% CI 0.60-0.86；p=0.0003）和總生存期（OS；HR 0.77；95% CI 0.65-0.92；p=0.0030）方面均有統計學(xué)意義上的顯著(zhù)改善。D+CT與CT相比，PFS明顯改善（0.74；95% CI 0.62-0.89；p=0.0009），OS改善呈陽(yáng)性趨勢（HR 0.86；95% CI 0.72-1.02；p=0.0758）。在中國入組的擴展隊列中進(jìn)行了預先指定的探索性分析。

　　研究結果

　　175名中國患者接受隨機分組，其中PD-L1≥50%的患者占比為30.3%，48.0%的患者患有IVB期疾病，48.6%的患者患有鱗狀組織學(xué)。CT方案在各組之間的分布如下圖。在PFS最終分析和OS期中分析的數據截止時(shí)（2024年4月30日；刪失患者的OS中位隨訪(fǎng)期：24.1 [0-42.1]個(gè)月），D+T+CT及D+CT對比CT治好方案的PFS和OS顯著(zhù)改善（如下圖）。3/4級治療相關(guān)不良事件（TRAE），在接受D+T+CT、D+CT和CT的患者中分別占65.5%、62.3%和49.1%，TRAE導致患者死亡三組分別為5.2%、0%和0%；因TRAE而導致患者停止治療三組分別為22.4%、11.3%和12.3%。

　　結論

　　中國隊列中D+T+CT和D+CT vs CT的療效和安全性與POSEIDON全球研究的最終結果基本一致。

　　三、奧希替尼聯(lián)用Dato-DXd用于治療既往經(jīng)奧希替尼一線(xiàn)治療（1L）治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者：ORCHARD研究

　　研究背景

　　ORCHARD（NCT03944772）是一項開(kāi)放標簽、多中心、多藥物、生物標志物指導的II期臨床研究，研究納入經(jīng)奧希替尼一線(xiàn)治療發(fā)生疾病進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者。

　　研究結果

　　患者接受口服奧希替尼（Osi 80mg QD）+靜脈注射Dato-DXd（4或6mg/kg Q3W，分兩組）。招募從4mg組開(kāi)始，并擴展到6mg組，隨后同時(shí)招募兩種劑量水平的患者。DCO：2024年10月12日。69名患者接受了Osi+Dato-DXd治療。4mg組（n=35）和6mg組（n=34）的中位治療持續時(shí)間分別為9.0和9.8個(gè)月；中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為13.4和13.8個(gè)月。在68名可評估患者中，兩組ORR相近（4/6mg：43/36%）；兩組PFS中位數分別為9.5和11.7個(gè)月；OS不成熟（成熟度為37%）。任何治療相關(guān)≥3級AE，兩組4/6mg：34/56%；AE導致Dato-DXd劑量減少（4/6mg：23/59%）；判定為ILD/肺炎（4/6mg：任何級別，3/15%；≥3級，3/6%）。

　　結論

　　奧希替尼聯(lián)用Dato-DXd在1L奧希替尼治療后病情進(jìn)展的EGFRm aNSCLC患者中表現出良好的療效和可控的安全性。沒(méi)有新的安全信號。考慮到整體效益及風(fēng)險狀況，6mg/kg可作為Dato-DXd與奧希替尼聯(lián)合應用的推薦起始劑量。

　　四、埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)用拉澤替尼對比奧希替尼一線(xiàn)治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌：III期MARIPOSA研究的最終OS數據

　　研究背景

　　既往報道MARIPOSA研究（NCT04487080；中位隨訪(fǎng)時(shí)間：22.0個(gè)月），埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)用拉澤替尼（ami+laz）一線(xiàn)治療EGFRm晚期NSCLC患者顯著(zhù)改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（HR?0.70；P<0.001），且在不同風(fēng)險組中均顯示出一致的獲益。在中期OS分析和31.1個(gè)月隨訪(fǎng)后，ami+laz與奧希替尼（osi）相比顯示更佳的OS獲益趨勢。目前ami+laz已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準用于EGFRm晚期NSCLC的一線(xiàn)治療。在FLAURA試驗中，奧希替尼作為EGFRm晚期患者一線(xiàn)治療，其OS比第一代TKIs 延長(cháng)了約7個(gè)月（mOS，38.6個(gè)月 vs 31.8個(gè)月）。本次報告了MARIPOSA試驗中ami+laz與osi OS的最終分析結果。

　　研究結果

　　中位隨訪(fǎng)37.8個(gè)月，ami+laz組OS對比奧希替尼組，具有統計學(xué)意義和臨床意義的顯著(zhù)改善（死亡風(fēng)險比，0.75；95%CI，0.61-0.92；P<0.005）。ami+laz組mOS無(wú)法估計（NE；95%CI，42.9-NE），奧希替尼組為36.7個(gè)月（95%CI，33.4-41.0）。假設兩組的OS均呈指數分布，預計ami+laz組mOS相較奧希替尼組延長(cháng)至少12個(gè)月。在36個(gè)月時(shí)，ami+laz組有60%的患者存活，而奧希替尼組為51%。

　　五、SAVANNAH：賽沃替尼聯(lián)用奧希替尼用于治療既往奧希替尼用藥后進(jìn)展的EGFR突變伴MET過(guò)表達和/或擴增晚期NSCLC患者

　　研究背景

　　賽沃替尼（savo）是一種口服、強效且高選擇性MET小分子抑制劑，與奧希替尼（osi）聯(lián)用，可能克服奧希替尼治療EGFR突變型晚期非小細胞肺癌后產(chǎn)生的獲得性MET驅動(dòng)的耐藥性。本次報告了臨床II期SAVANNAH研究（NCT03778229）的初步結果，旨在評估了savo+osi在此情況下的有效性和安全性。

　　研究結果

　　數據截止日期：2024年8月23日，入組患者為患有EGFR突變的晚期NSCLC且在osi治療后疾病進(jìn)展，出現MET過(guò)表達和/或擴增。研究共納入了101例患者，給藥方案賽沃替尼300mg，每日兩次，聯(lián)用奧希替尼80mg，每日一次。有80例主要療效人群中，研究評估的ORR為56%（95% CI 45-67），與BICR ORR相似, 57%的患者發(fā)生了Gr≥3 AE（Gr≥3 TRAE 32%）；SAE 31%；導致停止使用savo/osi的AE為16%/12%。最常見(jiàn)不良事件（>20%）：外周水腫58%、惡心45%、腹瀉33%、嘔吐21%。未出現新的安全問(wèn)題。

　　結論

　　賽沃替尼300mg BID聯(lián)用奧希替尼耐受性良好，在MET IHC 3+/≥90%和/或FISH10+狀態(tài)的EGFR突變晚期NSCLC患者中表現出臨床意義和持久響應。

　　六、TROPION-Lung14：奧希替尼±Dato-DXd一線(xiàn)治療EGFR突變局部晚期或轉移性（LA/M）非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床III期研究

　　研究背景

　　TROPION-Lung14（NCT06350097）是一項全球、隨機、多中心、開(kāi)放性III期研究，旨在評估奧希替尼±Dato-DXd作為EGFR突變LA/M NSCLC患者的一線(xiàn)療法的療效和安全性。

　　試驗設計

　　研究招募經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診的IIIB/IIIC或IV期非鱗狀、EGFR突變（外顯子19缺失或L858R）NSCLC患者（年齡≥18歲），既往未接受過(guò)EGFR酪氨酸激酶抑制劑或其他IIIB/IIIC或IV期疾病全身治療，根據RECIST 1.1至少有一處可測量病變，WHO體能狀態(tài)（PS）為0或1。在隨機研究期之前，約20名患者將在非隨機單組安全性試驗中接受奧希替尼+Dato-DXd治療。安全性測試完成后，約562名患者將按1:1的比例隨機分配接受奧希替尼（80mg口服QD）或奧希替尼（80mg口服QD）+Dato-DXd（6mg/kg IV Q3W）。患者將根據EGFR突變類(lèi)型（Ex19Del vs L858R）、WHO PS（0 vs 1）和中樞神經(jīng)系統（CNS）轉移狀態(tài)（是vs否）進(jìn)行分層。治療將持續到RECIST v1.1定義的進(jìn)展或不可接受的毒性。主要研究終點(diǎn)是盲法獨立中央審查評估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。總生存期是關(guān)鍵的次要終點(diǎn)；其他次要終點(diǎn)包括研究者的PFS、客觀(guān)緩解率、緩解持續時(shí)間、PFS2、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性。