Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的siRNA療法Qfitlia。Qfitlia通過抑制肝臟中抗凝血酶（antithrombin，AT）的生成，重新平衡凝血功能，適用于所有類型的血友病患者（無論是否伴凝血因子抑制劑），且每兩月僅需一次皮下注射即可將年出血率降低90%。這一創(chuàng)新療法的獲批，不僅為血友病患者提供了更便捷、長效的治療選擇，也進(jìn)一步鞏固了賽諾菲和Alnylam在基因沉默療法領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。
圖源：FDA官網(wǎng)
Qfitlia能否撼動現(xiàn)有巨頭？
血友病治療市場長期以來由凝血因子替代療法主導(dǎo)，但傳統(tǒng)療法存在諸多局限。例如，凝血因子需頻繁輸注（每周1-3次），部分患者可能產(chǎn)生抗體導(dǎo)致療效下降，且治療費用高昂（年費用約30萬美元）。2017年，羅氏的艾美賽珠單抗（Hemlibra）作為首個非因子替代療法獲批，通過模擬凝血因子Ⅷ的功能減少出血，但其年費用高達(dá)60萬美元，且需每周或雙周給藥；目前，Hemlibra已占據(jù)血友病市場50%以上的份額。然而，Qfitlia的橫空出世可能打破這一格局，其每兩月一次的給藥頻率顯著優(yōu)于Hemlibra，且適用范圍更廣（覆蓋所有血友病亞型），根據(jù)Clarivate的報告，Qfitlia有望使全球約100萬血友病A和B患者受益。
除小分子和單抗類藥物外，基因療法也在血友病領(lǐng)域嶄露頭角。例如，BioMarin的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）通過腺相關(guān)病毒載體遞送凝血因子Ⅷ基因，單次治療即可實現(xiàn)長期療效，但定價高達(dá)350萬美元，且可能伴隨免疫反應(yīng)和肝毒性風(fēng)險；相比之下，Qfitlia的年治療費用預(yù)計介于Hemlibra和傳統(tǒng)凝血因子之間（約6.5萬至60萬美元），其可逆性和更低的免疫原性風(fēng)險可能吸引更多患者選擇這一“功能性治愈”方案。
從企業(yè)競爭角度看，賽諾菲憑借Qfitlia進(jìn)一步擴(kuò)展了其在罕見病和慢性病領(lǐng)域的布局。近年來，賽諾菲在自免藥物市場表現(xiàn)強(qiáng)勁，其度普利尤單抗因適應(yīng)癥不斷擴(kuò)展（如特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢阻肺）成為全球銷售額最高的自免藥物之一，2024年銷售額超百億歐元。此次Qfitlia的獲批，不僅強(qiáng)化了賽諾菲在基因治療領(lǐng)域的地位，也為其在血友病這一細(xì)分市場贏得了先機(jī)。而Alnylam作為siRNA技術(shù)的先驅(qū)，已成功功推出6款基于GalNAc遞送技術(shù)的RNAi藥物（包括治療ATTR淀粉樣變性的Amvuttra），其技術(shù)平臺的高效性和安全性再次得到驗證。
GalNAc遞送系統(tǒng)如何讓RNAi療法指哪打哪？
Qfitlia的核心競爭力源于其獨特的siRNA機(jī)制和GalNAc遞送技術(shù)。siRNA通過靶向SERPINC1基因的mRNA，抑制肝臟中抗凝血酶的合成，從而恢復(fù)凝血平衡。與傳統(tǒng)療法相比，siRNA的優(yōu)勢在于長效性（療效持續(xù)數(shù)周至數(shù)月）、精準(zhǔn)性（特異性沉默致病基因）和可逆性（停藥后抗凝血酶水平逐漸恢復(fù)）。GalNAc偶聯(lián)技術(shù)則通過將siRNA與肝細(xì)胞表面受體ASGPR結(jié)合的糖分子連接，實現(xiàn)肝臟靶向遞送，顯著降低全身毒性。目前FDA批準(zhǔn)的7款siRNA藥物中，6款采用了這一技術(shù)，其成熟度和可靠性已在多項臨床試驗中得到驗證。
另外，GalNAc技術(shù)的迭代正在推動RNAi療法向更長效、更安全的方向發(fā)展。Alnylam的第三代TTR siRNA藥物nucresiran（ALN-TTRsc04）在1期試驗中顯示，單次給藥后藥效可持續(xù)近一年，且耐受性良好。在III期臨床試驗中，Qfitlia將年出血率（ABR）降低了約70%-90%；在非抑制劑患者中，接受Qfitlia治療的患者年化出血率顯著低于按需使用凝血因子濃縮劑的患者（估計均值：1.1次/年 vs. 3.9次/年，降幅71%）；在有抑制劑的患者中，年化出血率也顯著降低（估計均值：6.1次/年 vs. 22.5次/年，降幅73%）。這種“超長效”特性可能為Qfitlia未來的劑量優(yōu)化提供參考。此外，GalNAc技術(shù)還被應(yīng)用于其他寡核苷酸藥物，如阿斯利康與Ionis合作的反義寡核苷酸（ASO）療法Wainua，進(jìn)一步拓寬了其應(yīng)用范圍。
每兩月一針就能告別出血？現(xiàn)實難題仍待破解
盡管Qfitlia的臨床優(yōu)勢顯著，但其市場推廣仍面臨多重挑戰(zhàn)。首先是定價問題。參考Alnylam同類產(chǎn)品Leqvio（年費用約6.5萬美元）和Hemlibra的定價，Qfitlia的年治療費用可能在30萬至50萬美元之間，這對中低收入國家患者而言仍是沉重負(fù)擔(dān)。賽諾菲雖承諾通過人道主義項目改善藥物可及性，但具體落地效果尚待觀察。其次，患者教育和新療法接受度也是關(guān)鍵；傳統(tǒng)凝血因子療法已沿用數(shù)十年，醫(yī)生和患者對RNAi技術(shù)的熟悉度較低，需通過真實實踐數(shù)據(jù)積累和長期安全性監(jiān)測建立信任。
市場競爭的加劇也不容忽視，羅氏正通過擴(kuò)展Hemlibra的適應(yīng)癥（如兒童患者）鞏固其市場份額，而基因療法的技術(shù)進(jìn)步（如更安全的載體設(shè)計和更持久的表達(dá)效率）可能在未來威脅Qfitlia的市場地位。賽諾菲需在加速市場滲透的同時，探索與其他療法的聯(lián)用方案（如與基因療法結(jié)合實現(xiàn)“短期控制+長期治愈”），以保持競爭力。
結(jié)語
Qfitlia的上市為血友病患者帶來了前所未有的治療選擇，但其成功離不開技術(shù)突破、臨床驗證和產(chǎn)業(yè)協(xié)作的共同作用。未來，隨著GalNAc技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化和肝外遞送系統(tǒng)（如靶向肌肉或神經(jīng)組織的抗體-siRNA偶聯(lián)物）的突破，RNAi療法有望在更廣泛的疾病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“一次治療，長期獲益”的愿景。然而，如何平衡創(chuàng)新藥物的高研發(fā)成本與患者可及性，仍是整個行業(yè)需要持續(xù)探索的課題。
參考來源：
[1]FDA官網(wǎng)
[2]賽諾菲官網(wǎng)
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