近日，輝瑞在口服GLP-1賽道再次失利，原因為潛在肝損傷風(fēng)險，輝瑞因此決定終止該口服GLP-1受體激動劑（GLP-1R）danuglipron（PF-06882961）的臨床開發(fā)。這已經(jīng)是輝瑞在GLP-1賽道傳來的第三次失敗消息。更嚴(yán)峻的是，輝瑞的煩惱不止于此。
三戰(zhàn)三敗，"安全性"是"罪魁禍?zhǔn)?
輝瑞在GLP-1賽道的正式布局，始于2015年，通過與Sosei Heptares合作，輝瑞獲得兩款小分子GLP-1R激動劑：Lotiglipron（洛替格魯肽）和Danuglipron（達(dá)努格魯肽）。
在后續(xù)研發(fā)中，進(jìn)展并不順利。2023年6月，輝瑞宣布將終止每日一次Lotiglipron的后續(xù)臨床開發(fā)。這一決定基于I期藥物相互作用研究的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，以及正在進(jìn)行中的 I 期和 II 期研究中患者轉(zhuǎn)氨酶升高的結(jié)果。消息發(fā)布后，輝瑞股價一度跳水超5%。
2023年12月，輝瑞再次宣布將終止每日口服2次Danuglipron的臨床研究。這一決定基于II 期臨床數(shù)據(jù)所顯示出的耐受性問題。研究結(jié)果顯示，給藥32周后，患者在各種劑量下均出現(xiàn)了顯著的胃腸道不良反應(yīng)，高達(dá)73%的患者出現(xiàn)了惡心，高達(dá)47%的患者出現(xiàn)嘔吐，25%的患者出現(xiàn)腹瀉。不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的用藥體驗和依從性。在所有服藥的患者中，有超過50%的患者選擇停藥，安慰劑組中這一比例約為40%。
盡管Danuglipron（每日2次）的減重效果不錯，在第26周和第32周的平均體重下降幅度分別為-5%~-9.5%和-8%~-13%，但由于嚴(yán)重的毒副作用，輝瑞決定放棄對每日2次Danuglipron的開發(fā)。
為了減輕毒副作用，輝瑞在每日2次Danuglipron的基礎(chǔ)上，開發(fā)了緩釋劑型，即每日口服1次的Danuglipron。如今再次折戟。
具體原因為，根據(jù)迄今為止入組的1400多例受試者數(shù)據(jù)，他們服用Danuglipron（每日1次）后發(fā)生肝酶升高的頻率與其他GLP-1藥物類似。不過，其中一項劑量優(yōu)化研究中，1例無癥狀受試者發(fā)生了潛在的藥物誘導(dǎo)性肝損傷，在停用Danuglipron后病情消退。最終在審查了全部信息后，輝瑞決定終止開發(fā)該分子。公告發(fā)布次日，輝瑞股價下跌2.3%，市值瞬間蒸發(fā)約29.5億美元。
"潛在肝損傷風(fēng)險" 一直是小分子口服GLP-1藥物開發(fā)的攔路虎。業(yè)內(nèi)分析，小分子口服GLP-1藥物由于需快速達(dá)到有效血藥濃度，這或?qū)е赂闻K代謝壓力驟增；而且相比大分子肽類藥物，小分子還可能與非GLP-1受體發(fā)生交叉反應(yīng)，因此增加肝毒性風(fēng)險。
經(jīng)歷三次失敗后，輝瑞并未打算退出減肥領(lǐng)域。目前公司還剩下一款口服GIPR（葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體）拮抗劑PF-07976016，全球最高研發(fā)狀態(tài)處于臨床Ⅱ期。
專利懸崖、臨床失敗，輝瑞進(jìn)入瓶頸期
當(dāng)前輝瑞面臨的最大威脅便是核心產(chǎn)品即將迎來專利懸崖：Eliquis、Prevnar（2026年）、Ibrance（2027年）、Xtandi（2027年）。
抗凝藥Eliquis（阿哌沙班）在2024年表現(xiàn)最為突出，銷售額達(dá)到133億美元，同比增長10%。但Eliquis核心專利將在2026年到期，屆時面臨仿制藥爭奪市場的困境。
其次是肺炎球菌疫苗Prevnar family（Prevnar20和Prevnar13），2024年營收為64.11億美元，但其專利將于2026年到期。另外乳腺癌領(lǐng)域首 款獲批的CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利）、前列腺癌領(lǐng)域王牌藥物Xtandi（恩扎盧胺，雄激素受體抑制劑）也將于兩年內(nèi)失去市場獨占權(quán)。
面對重磅產(chǎn)品的專利懸崖，輝瑞通過并購進(jìn)行產(chǎn)品迭代，試圖找到新的重磅炸彈。比如以430億美元收購Seagen，116 億美元收購 Biohaven，67 億美元收購阿里那制藥、54億美金收購GBT等。
通過這些收購，雖然為輝瑞帶來了收入增長，但也有在研產(chǎn)品進(jìn)展不順。通過收購Seagen獲得的靶向B7-H4的 ADC藥物Felmetatug vedotin，便因療效不佳被輝瑞終止開發(fā)，"沉沒成本"高達(dá)10億美元。
專利懸崖已近在咫尺，輝瑞正在急切尋找下一個增長極。對于減重這塊大蛋糕，輝瑞并不想放棄，未來仍可能通過并購來汲取外部產(chǎn)品，重新爭奪市場份額。如何在荊棘中再次摸索出一條大道，這考驗著領(lǐng)導(dǎo)者的戰(zhàn)略智慧。
參考來源：
1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-axes-oral-glp-1-asset-over-liver-injury-blowing-hole-obesity-plan.
2. https://endpts.com/in-a-blow-to-its-obesity-pipeline-pfizer-drops-danuglipron-after-liver-injury-case/.
3. Analyst and Investor Call to Review Oral GLP-1 Data. Retrieved September 21, 2022, from
https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_presentation/2022/09/2022-EASD-IR_Presentation_FINAL.pdf.
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