在創(chuàng)新藥市場中，補體藥物是一個重要領(lǐng)域，也是研發(fā)壁壘較高的一個賽道。但鑒于其擁有巨大的應用前景，近年來補體藥物的研發(fā)進入快車道，其適應癥范圍也在逐步拓展。

       近日，諾華的補體因子B（CFB）抑制劑伊普可泮（Iptacopan，F(xiàn)abhalta）獲NMPA批準，用于成人C3腎小球?。–3G）的治療，這是補體藥物在腎病治療領(lǐng)域解鎖的又一塊拼圖。該適應癥的獲批，彰顯了補體藥物的巨大潛力，同時也將其研發(fā)熱度再次掀起。

       伊普可泮的適應癥版圖

       伊普可泮是一款同類首 創(chuàng)的CFB抑制劑，通過與補體旁路途徑中的FB結(jié)合，調(diào)節(jié)C3的裂解、下游效應物的產(chǎn)生和末端途徑的放大，控制C3b介導的血管外溶血和末端補體介導的血管內(nèi)溶血。

       2023年12月，伊普可泮首次獲FDA批準，治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。PNH是一種罕見的血液系統(tǒng)疾病，發(fā)病率約為每百萬人口1～10例，已被納入我國《第一批罕見病目錄》。該病臨床主要表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血、骨髓衰竭和高風險并發(fā)血栓等，雖為良性血管內(nèi)溶血性疾病，但嚴重者可危及生命。

       在補體抑制劑獲批前，PNH主要以支持治療為主，包括紅細胞輸注、補充造血原料、糖皮質(zhì)激素和雄激素的使用以及免疫抑制劑的應用。但是傳統(tǒng)支持治療療效有限，多數(shù)患者無法擺脫輸血依賴，且患者10年總生存率僅70.7%~77.6%，生存率及生活質(zhì)量亟待提高。

       伊普可泮的上市，改變了PNH的治療局面。在APPOINT-PNH研究中，在未接受過補體抑制劑治療的成人PNH患者中，給予伊普可泮單藥治療后，92%的患者在未輸注紅細胞的情況下血紅蛋白水平相較基線增加≥2g/dL，近2/3患者的血紅蛋白恢復至正常水平（≥12g/dL），98%的患者避免輸血。同時，患者的疲勞癥狀表現(xiàn)出具有臨床意義的改善。

       而且伊普可泮避免患者不斷往返于居住地和醫(yī)院，提高了患者依從性，使PNH從一個幾乎不可治愈、危及生命的嚴重疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭山邮荛L期管理的慢性疾病。

       2024年8月，F(xiàn)DA再次批準伊普可泮新適應癥，用于降低成人IgA腎?。↖gAN）患者的蛋白尿水平，這些患者有疾病迅速進展的風險。IgAN是一種罕見的異質(zhì)性、進行性腎臟疾病。全世界每年每百萬人中約有25人被新診斷為IgAN，由于患者具有持續(xù)較高水平的蛋白尿，因此可能在10年內(nèi)進展為腎衰竭。

       在III期APPLAUSE-IgAN研究中，與安慰劑組相比，伊普可泮組患者的蛋白尿水平減少了38.3%（p<0.0001），并減緩了腎功能下降速度。而且伊普可泮的安全性和耐受性良好，與既往研究一致。伊普可泮的這一突破性進展，為IgA腎病的精準治療開辟了新途徑。

       2025年3月，伊普可泮獲FDA批準，用于治療成人C3腎小球病（C3G），以減少蛋白尿。這是第一個獲批上市的C3G療法。

       C3G是一種極其罕見的進行性腎臟疾病，多見于兒童和年輕人。每年全球每百萬人中約有1-2人確診。大約一半的C3G患者在診斷后10年內(nèi)進展為腎衰竭，需要終身透析和/或腎移植。

       在III期APPEAR-C3研究中，評估了伊普可泮（200mg，每日2次）在原發(fā)性C3G患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，伊普可泮可迅速降低蛋白尿，最早在第14天見效，并持續(xù)至第12個月。同時，伊普可泮在研究中也表現(xiàn)出了良好的耐受性和安全性。

       伊普可泮自上市以來，短短兩年多時間，已順利獲批三項適應癥，曾被行業(yè)媒體Evaluate列為10款值得關(guān)注的潛在重磅療法之一。

       打破治療困局，補體藥物圍攻罕見病

       補體系統(tǒng)是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，由大約50種蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)片段組成，主要由肝臟細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，具有增強抗體、吞噬細胞、清除生物體中的微生物和受損細胞、攻擊入侵病原體等能力。

       正常情況下，補體處于無活性狀態(tài)，只有被某些因子激活后才產(chǎn)生具有生物活性的裂解片段，作用于相應靶細胞的受體而發(fā)揮生物學效應。補體被活化后產(chǎn)生大量具有活性的裂解產(chǎn)物如：C1q、C3a、C3b、C5a、C5b-9等。這些裂解產(chǎn)物有介導細胞溶解、調(diào)節(jié)細胞吞噬、清除免疫復合物和損傷凋亡細胞等生物學效應。

       補體激活途徑主要有三條：經(jīng)典激活（Classical pathway），凝集素激活（Lectin pathway）和旁路激活（Alternative pathway）。

       經(jīng)典激活是由抗原抗體復合物結(jié)合C1q啟動；凝集素激活發(fā)生在感染早期，機體炎癥反應誘導肝細胞釋放急性期蛋白MBL，C反應蛋白等。旁路激活是指病原微生物直接從C3激活。

       由于補體網(wǎng)絡極其復雜，他在激活與調(diào)控之間維持著精妙的平衡，因此補體的選擇性抑制十分重要，相關(guān)藥物研發(fā)因此困難重重。

       目前已獲批上市的補體藥物有10款，適應癥多集中于PNH等罕見病。2007年，由Alexion（于2020年被阿斯利康收購）研發(fā)的Soliris（eculizumab）獲批上市，是全球獲批的首 款C5補體抑制劑，也成為了當時PNH首個也是唯一的治療藥物。Soliris成為了全球最暢銷的罕見病藥物之一。目前，除PNH外，Soliris已批準多種罕見病，包括：非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）、全身型重癥肌無力（gMG）、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。

       2018年，阿斯利康的第二代、長效C5補體抑制劑Ultomiris（ravulizumab）獲FDA批準上市。與Soliris相比，Ultomiris每年需要的輸液次數(shù)減少，并具有良好的療效和安全性。目前該藥已批準的適應癥包括PNH和aHUS。Ultomiris的業(yè)績依然不容小覷，2020年銷售額就達到了10.77億美元。

       在阿斯利康兩款重磅藥物影響下，投入補體藥物研發(fā)的藥企越來越多。從2021年開始，補體藥物研發(fā)進入快車道。2021年5月，Apellis Pharmaceuticals的C3補體抑制劑Empaveli（pegcetacoplan）獲FDA批準上市，用于治療PNH成人患者，成為首個FDA批準的用于治療PNH的C3靶向療法。

       2021年9月，安進和CSL Vifor共同開發(fā)的阿伐可泮（avacopan）獲FDA批準上市，用于聯(lián)合包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的標準治療方案治療成人活動性嚴重ANCA相關(guān)血管炎（MPA和GPA）。阿伐可泮是一種補體5a受體（C5aR）拮抗劑，可抑制C5aR和過敏毒素C5a之間的相互作用，阻斷C5a介導的中性粒細胞激活和遷移。阿伐可泮是FDA批準的首 款口服補體5a受體拮抗劑。

       2022年，賽諾菲的補體C1s單抗Enjaymo(Sutimlimab)獲FDA批準上市，用于冷凝集素?。–AD)患者降低由于溶血導致的紅細胞輸注需求。Sutimlimab通過阻斷經(jīng)典補體途徑中C1s蛋白的功能而發(fā)揮抑制溶血的作用，是FDA批準的首 款用于治療CAD的補體C1s抗體。

       此后幾年，安斯泰來的Izervay（avacincaptad pegol）、再生元的Veopoz（Pozelimab）、UCB的Zilbrysq相繼獲批上市，其中Izervay是一款旨在抑制補體C5蛋白的聚乙二醇化RNA適配體；Veopoz則是一款新一代補體C5單抗；Zilbrysq是一款新型大環(huán)肽類C5補體抑制劑。

       總之，目前已上市的補體藥物大多采用從罕見血液疾病切入的研發(fā)策略，逐步向常見病領(lǐng)域躍遷。

       從罕見病到常見病，補體藥物厚積薄發(fā)

       由于補體系統(tǒng)在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應等過程中都起著重要作用，近年來，補體藥物不斷向常見病領(lǐng)域探索。

       2023年，Apellis Pharmaceuticals的pegcetacoplan獲FDA批準，成為第一款治療地圖樣萎縮（GA）的藥物。GA是干性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的一種晚期形式。AMD是一種影響眼后部部分黃斑的疾病，一些AMD患者最終會發(fā)展為GA。GA可導致進行性和永久性視力喪失。而且如果患者一只眼睛患有GA，則很有可能在另一只眼睛中也患上該疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

       據(jù)悉，美國近2000萬成年人患有某種形式的年齡相關(guān)性AMD，其中有100萬人患有GA。全球GA患者人數(shù)估計超過500萬。Pegcetacoplan在GA上的突破，標志著補體藥物在常見病領(lǐng)域的破冰。

       2025年2月，安斯泰來宣布FDA批準其Izervay用于治療GA的補充新藥申請（sNDA）。經(jīng)此次批準，Izervay的給藥持續(xù)時間再無限制——為醫(yī)生和患者管理GA提供了更大的靈活性。

       這些成果驗證了補體系統(tǒng)在視網(wǎng)膜疾病治療中的作用，全方位展示補體藥物的廣泛治療益處。

       在經(jīng)過數(shù)十年的探索后，補體藥物的開發(fā)終于迎來了快速爆發(fā)期，靶點從C5拓展到C3、C5a、C1s、CFB等，藥物類型也從單克隆抗體拓展到環(huán)肽、小分子、核酸藥物等，適應癥更是從罕見病向常見病拓展?？偟膩碚f，補體藥物的研發(fā)雖然困難，但非常值得持續(xù)探索。

       主要參考資料：

       1.https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/q2-2024-investor-presentation.pdf.

       2.Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021;8(5):e344-e354.

       3.Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.

       作者簡介:@小餅，藥學碩士，現(xiàn)為疾控工作人員，每天游走于紛繁復雜的數(shù)據(jù)里，深感自己渺小的同時，又慶幸能夠見證中國生物醫(yī)藥發(fā)展的黃金時代。希望和各位共同學習、提高。