近年來(lái)，白血病在全球的疾病譜中愈發(fā)凸顯，無(wú)論是患者總?cè)藬?shù)還是年新增病例，都呈現(xiàn)出令人擔(dān)憂(yōu)的上升態(tài)勢(shì)。在白血病的眾多類(lèi)型里，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）尤其值得關(guān)注 —— 它是兒童群體中高發(fā)的惡性腫瘤，更是奪走無(wú)數(shù)兒童與青少年生命的 “健康殺手”，其中，B-ALL 又占據(jù)了 ALL 病例總數(shù)的約80% 。

       2024年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)于 12月7日- 10日在美國(guó)圣地亞哥舉行，精準(zhǔn)生物靶向 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞治療藥物 pCAR - 19B（普基侖賽注射液）的 2 期臨床研究數(shù)據(jù)入選口頭報(bào)告，目前該摘要詳情已經(jīng)于 ASH 官網(wǎng)公布。該產(chǎn)品的新藥上市申請(qǐng)已經(jīng)獲中國(guó)NMPA受理，并被納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療3～21歲兒童和青少年CD19陽(yáng)性的R/R B-ALL患者。

       精準(zhǔn)生物此前新聞稿介紹，該產(chǎn)品有望成為中國(guó)國(guó)內(nèi)首 款針對(duì)兒童白血病的CAR-T產(chǎn)品。

圖片來(lái)源：ASH官網(wǎng)

       一 、 精準(zhǔn)生物 CAR-T 成果震撼公布

       截至 2024 年 11 月，普基侖賽已完成覆蓋兒童、青少年及成人患者的多中心臨床試驗(yàn)，關(guān)鍵數(shù)據(jù)表現(xiàn)突出：

       緩解率與深度緩解：在針對(duì) 3-21 歲 CD19 陽(yáng)性復(fù)發(fā) / 難治性 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（R/R B-ALL）的 II 期試驗(yàn)中，64 例可評(píng)估患者的最佳客觀緩解率（ORR）達(dá) 90.63%，其中 78.13%（50 例）實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），12.5% 的患者達(dá)到 CRi，即血液不完全恢復(fù)的完全緩解狀態(tài) 。這表明大部分患者在接受普基侖賽注射液治療后，體內(nèi)的癌細(xì)胞得到了有效清除，骨髓中的白血病細(xì)胞比例大幅下降，身體各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。

       且 98.27% 的緩解患者達(dá)到微小殘留病變（MRD）陰性，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       長(zhǎng)期生存獲益：中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）為 10.61 個(gè)月，中位隨訪 211 天，患者中位總生存期（OS）達(dá) 23.92 個(gè)月，部分患者緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò) 2 年，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療的 5-10 個(gè)月生存期。

       安全性?xún)?yōu)勢(shì)：細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率約 60%-90%，但 3-4 級(jí)嚴(yán)重毒性發(fā)生率低于 20%，通過(guò)托珠單抗等預(yù)處理方案可有效控制；神經(jīng)毒性發(fā)生率約 10%-30%，多為 1-2 級(jí)輕度反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)死亡事件。

       二、靶向機(jī)制與核心技術(shù)突破

       普基侖賽注射液（pCAR-19B）是重慶精準(zhǔn)生物技術(shù)有限公司歷經(jīng) 7 年研發(fā)的國(guó)家一類(lèi)生物新藥，作為國(guó)內(nèi)首 款專(zhuān)門(mén)針對(duì)兒童白血病的 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品，其核心技術(shù)突破集中體現(xiàn)在CAR 結(jié)構(gòu)優(yōu)化與基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體系統(tǒng)升級(jí)兩大維度。從而具有潛在更好的有效性和安全性。

       作為靶向 CD19 陽(yáng)性 B 細(xì)胞惡性血液疾病的創(chuàng)新療法，普基侖賽通過(guò)基因工程技術(shù)將患者自體 T 細(xì)胞改造為 “精準(zhǔn)導(dǎo) 彈”——CAR-T 細(xì)胞。其作用機(jī)制可分解為三大環(huán)節(jié)：

       抗原識(shí)別：CAR 結(jié)構(gòu)中的單鏈抗體（scFv）精準(zhǔn)結(jié)合 CD19 抗原，該抗原在 B 細(xì)胞白血病、淋巴瘤等惡性腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)；

       信號(hào)激活：跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)⒖乖Y(jié)合信號(hào)傳遞至胞內(nèi)，通過(guò) CD28/4-1BB 共刺激分子增強(qiáng) T 細(xì)胞活化效率；

       持續(xù)殺傷：改造后的 T 細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)增殖，通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶等直接裂解腫瘤細(xì)胞，并分泌 IFN-γ 等細(xì)胞因子激活全身免疫反應(yīng)。

       針對(duì)中國(guó)人群的臨床需求，精準(zhǔn)生物對(duì) CAR 結(jié)構(gòu)進(jìn)行了本土化優(yōu)化：

       采用人源化單鏈抗體序列，顯著降低免疫原性，延長(zhǎng) CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的存續(xù)時(shí)間；

       優(yōu)化共刺激分子組合，通過(guò) CD28 與 4-1BB 的協(xié)同作用，增強(qiáng) T 細(xì)胞的增殖能力和持久性，降低耗竭風(fēng)險(xiǎn)。

       普基侖賽采用的新一代基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體系統(tǒng)，通過(guò)雙重創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)安全性躍升：

       載體類(lèi)型升級(jí)：

       摒棄傳統(tǒng) γ- 逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，轉(zhuǎn)而采用慢病毒載體（LV），其整合位點(diǎn)更隨機(jī)，顯著降低插入突變導(dǎo)致原癌基因激活的風(fēng)險(xiǎn)；

       開(kāi)發(fā)非病毒載體技術(shù)儲(chǔ)備，如睡美人轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)，進(jìn)一步規(guī)避病毒載體潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       生產(chǎn)工藝革新：

       建立閉環(huán)式 GMP 生產(chǎn)體系，通過(guò)磁珠分選技術(shù)獲得高純度 T 細(xì)胞，結(jié)合無(wú)血清培養(yǎng)基擴(kuò)增，確保產(chǎn)品批次間一致性；

       引入實(shí)時(shí)質(zhì)控系統(tǒng)，對(duì)載體滴度、CAR 表達(dá)率、細(xì)胞活率等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行全程監(jiān)控，將雜質(zhì)污染風(fēng)險(xiǎn)控制在百萬(wàn)分之一以下。

       三 、兒童白血病 car-t 未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)格局

       隨著 CAR-T 療法在白血病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，眾多企業(yè)紛紛布局，兒童白血病 CAR-T 市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局逐漸形成。

       國(guó)際企業(yè)

       諾華（Novartis）

       產(chǎn)品：Kymriah（tisagenlecleucel）

       適應(yīng)癥：兒童和年輕成人（2-25 歲）復(fù)發(fā) / 難治性 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）。

       進(jìn)展：2017 年全球首 個(gè)獲批上市的 CAR-T 療法，采用慢病毒載體技術(shù)，針對(duì) CD19 靶點(diǎn)。2020 年進(jìn)入中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，目前已在全球廣泛應(yīng)用。

       國(guó)內(nèi)企業(yè)

       重慶精準(zhǔn)生物

       產(chǎn)品：普基侖賽注射液（pCAR-19B）

       適應(yīng)癥：3-21 歲 CD19 陽(yáng)性復(fù)發(fā) / 難治性 B-ALL。

       進(jìn)展：國(guó)內(nèi)首 款針對(duì)兒童白血病的 CAR-T 產(chǎn)品，2024 年 7 月上市申請(qǐng)獲 NMPA 受理，預(yù)計(jì) 2025 年獲批。采用人源化 CAR 結(jié)構(gòu)和慢病毒載體，I 期臨床總緩解率達(dá) 100%。

       技術(shù)優(yōu)勢(shì)：優(yōu)化 CAR 結(jié)構(gòu)降低免疫原性，建立閉環(huán)式 GMP 生產(chǎn)體系，成本較進(jìn)口產(chǎn)品降低約 40%。

       北恒生物

       產(chǎn)品：CTD402（靶向 CD7 的通用型 CAR-T）

       適應(yīng)癥：兒童及成人復(fù)發(fā) / 難治性 T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 / 淋巴瘤（T-ALL/LBL）。

       進(jìn)展：2025 年 3 月獲 FDA IND 批準(zhǔn)，采用健康供體來(lái)源的 “即用型” UCAR-T 技術(shù)，可單批次生產(chǎn)多人份使用。

       西安永泰生物

       產(chǎn)品：CAR-T-19 注射液

       適應(yīng)癥：≤25 歲復(fù)發(fā) / 難治性 B-ALL。

       進(jìn)展：II 期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì) 2025 年底完成患者招募，2026 年上半年公布結(jié)果。采用非病毒載體技術(shù)，降低插入突變風(fēng)險(xiǎn)。

圖片來(lái)源：作者整理

       四 、未來(lái)展望：CAR-T 的廣闊前景

       CAR-T 技術(shù)的發(fā)展猶如一場(chǎng)醫(yī)學(xué)革命，為白血病治療乃至整個(gè)癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)了前所未有的變革和廣闊的發(fā)展前景。從白血病治療領(lǐng)域來(lái)看，普基侖賽注射液等 CAR-T 產(chǎn)品的成功，為進(jìn)一步拓展治療范圍提供了可能。未來(lái)，隨著對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，科學(xué)家們有望開(kāi)發(fā)出更加精準(zhǔn)、個(gè)性化的 CAR-T 療法，針對(duì)不同亞型、不同基因突變的白血病患者，實(shí)現(xiàn)更有針對(duì)性的治療，提高治愈率和患者的長(zhǎng)期生存率 。

       CAR-T 技術(shù)在其他癌癥治療領(lǐng)域也展現(xiàn)出巨大的潛力。在淋巴瘤治療中，已有多款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市并取得了良好的治療效果，為復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者帶來(lái)了新的希望。在實(shí)體瘤治療方面，雖然目前仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、CAR-T 細(xì)胞的浸潤(rùn)和存活等問(wèn)題，但科學(xué)家們正在積極探索解決方案，通過(guò)優(yōu)化 CAR 結(jié)構(gòu)、聯(lián)合其他治療方法（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、放療、化療等），提高 CAR-T 細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤的治療效果 。相信在不久的將來(lái)，CAR-T 技術(shù)有望在肺癌、乳腺癌、肝癌等實(shí)體瘤治療中取得突破，為更多癌癥患者帶來(lái)治愈的希望。

       除了在治療效果上不斷提升，未來(lái) CAR-T 技術(shù)還將在降低成本、提高治療可及性方面取得進(jìn)展。隨著技術(shù)的成熟和規(guī)?；a(chǎn)的實(shí)現(xiàn)，CAR-T 產(chǎn)品的價(jià)格有望逐漸降低，使更多患者能夠負(fù)擔(dān)得起這種先進(jìn)的治療方法。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥企也將加強(qiáng)合作，優(yōu)化治療流程，提高治療效率，讓患者能夠更便捷地接受 CAR-T 治療。

       精準(zhǔn)生物 CAR-T 產(chǎn)品在白血病治療上取得的卓越成果，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一座里程碑，為無(wú)數(shù)白血病患者點(diǎn)亮了希望之光。也請(qǐng)廣大讀者持續(xù)關(guān)注白血病治療領(lǐng)域的進(jìn)展，關(guān)注醫(yī)學(xué)創(chuàng)新成果，您的每一次關(guān)注和分享，都可能為白血病患者及其家庭帶來(lái)新的希望和力量。相信在全社會(huì)的共同關(guān)注和努力下，白血病將不再是難以攻克的難題，每一位患者都能迎來(lái)生命的春天 。

       參考資料：

       [1]?4205 A Phase 2 Clinical Trial of Anti-CD19 CAR-T (pCAR-19B) in Chinese Pediatric and Young Adult with Relapsed/Refractory (R/R) CD19+ B-ALL: The First Pivotal Study in an Asian Population.? from?https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper206408.html

       [2] 國(guó)產(chǎn)首 款！精準(zhǔn)生物兒童白血病治療CAR-T產(chǎn)品上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理. Retrieved Jul 22, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/4nvMu4OQBcUpNySNS3EQpg