2025年6月6日，生物醫(yī)藥領域迎來歷史性突破：Arvinas與輝瑞聯(lián)合宣布向FDA提交了口服PROTAC藥物Vepdegestrant（曾用名ARV-471）的新藥申請，用于治療攜帶ESR1突變的ER陽性/HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這標志著全球首個PROTAC藥物正式?jīng)_擊上市，一項曾被科學界視為“不可能”的技術(shù)終于從實驗室走向臨床。二十年磨一劍，蛋白降解技術(shù)終迎里程碑時刻。
來源：Arvinas 官網(wǎng)
01 PROTAC技術(shù)二十年磨一劍
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術(shù)的故事始于2001年耶魯大學Craig Crews教授實驗室的一項開創(chuàng)性研究。當時研究人員設計出一種稱為Protac-1的雙功能分子——它的一端結(jié)合目標蛋白，另一端結(jié)合E3泛素連接酶，通過“拉近”兩者促使目標蛋白被標記降解。
“未來，這一方法有望用于讓蛋白出現(xiàn)有條件失活，以及降解導致疾病的蛋白?！痹搱F隊在論文摘要中寫道。
技術(shù)轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在2008年：Crews團隊成功開發(fā)出首個小分子PROTAC，它能特異性結(jié)合雄激素受體和E3連接酶MDM2。這一突破解決了早期PROTAC依賴多肽而難以成藥的關鍵瓶頸。
2013年，Crews教授聯(lián)合創(chuàng)辦Arvinas公司，開始將這一技術(shù)推向臨床應用。面對科學界的質(zhì)疑，Arvinas選擇從成熟的靶點——雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR）切入，這正是后來Vepdegestrant的雛形。
2021年，輝瑞以高達24億美元的合作協(xié)議（6.5億預付款+14億里程碑+3.5億股權(quán)）加入開發(fā)行列，成為PROTAC技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的關鍵助推力。
02 臨床數(shù)據(jù)解讀：Vepdegestrant如何破解耐藥困局？
此次NDA申請主要基于III期VERITAC-2研究的積極結(jié)果。這項隨機、開放標簽、多中心試驗聚焦于既往接受過內(nèi)分泌治療進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，特別是在CDK4/6抑制劑治療后失敗的難治人群。
療效數(shù)據(jù)亮點突出：
結(jié)果顯示，對于攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌亞組，Vepdegestrant 對比氟維司群顯示出具有統(tǒng)計學意義和臨床價值的 PFS 改善，與氟維司群相比，Vepdegestrant 將疾病進展或死亡風險降低了 43%。經(jīng) BICR 評估，Vepdegestrant 組的中位 PFS 為 5.0 個月，氟維司群組為 2.1 個月。
來源：參考文獻2
次要終點分析進一步驗證了 Vepdegestrant 在 ESR1 突變亞組中的療效優(yōu)勢，Vepdegestrant 組的臨床獲益率（CBR）達 42.1%，顯著高于氟維司群組的 20.2%；ORR 同樣表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，兩組 ORR 分別為 18.6% vs. 4.0%。OS 的探索性分析顯示，當前數(shù)據(jù)尚未達到預設成熟度。
來源：參考文獻2
安全性方面，Vepdegestrant表現(xiàn)出良好的耐受性。最常見的不良事件為疲勞（26.6%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（14.4%），3級以上治療相關不良事件發(fā)生率為23.4%，因不良事件停藥率僅2.9%，為長期用藥提供了可能。
03 PROTAC為何能超越傳統(tǒng)療法？
與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比，Vepdegestrant實現(xiàn)了三大突破：
作用機制革命：PROTAC不是簡單的抑制劑，而是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)直接降解靶蛋白。它像“智能運輸車”一樣，一端結(jié)合靶蛋白（ER），另一端招募E3泛素連接酶（主要是CRBN），形成三元復合物，給ER打上“降解標簽”。
克服耐藥突變：傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療（如氟維司群）對ESR1突變效果有限，而Vepdegestrant能有效降解野生型和突變型ER蛋白。早期研究顯示它可使腫瘤ER水平降低高達90%。
持久反應特性：由于降解作用具有“事件驅(qū)動”特性（一個PROTAC分子可循環(huán)降解多個靶蛋白），理論上比抑制劑需要持續(xù)占據(jù)靶點更具優(yōu)勢。這在Ib期聯(lián)合哌柏西利研究中得到印證：ESR1突變亞組中位PFS達13.7個月，反應持續(xù)時間14.6個月。
“Vepdegestrant不僅是一款藥，更是一項可組合的技術(shù)，將重新定義耐藥性乳腺癌治療?！币晃灰獯罄[瘤科醫(yī)生如此評價。
04 商業(yè)棋局：機遇與挑戰(zhàn)并存
從商業(yè)布局看，輝瑞對Vepdegestrant的規(guī)劃極具戰(zhàn)略眼光：
首選獲批適應癥瞄準CDK4/6抑制劑治療后進展的ESR1突變?nèi)巳?/strong>——這類患者二線治療選擇有限，預后極差，當前標準治療的中位PFS僅約3-4個月。
同時推進VERITAC-3研究，探索Vepdegestrant+哌柏西利一線治療ER+/HER2-乳腺癌。Ib期數(shù)據(jù)顯示，無論ESR1狀態(tài)，聯(lián)合治療的臨床獲益率均超60%，中位PFS達11.2個月。
在中國，輝瑞已啟動VERITAC-2和VERITAC-3研究，分別由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授和中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授領銜，計劃在中國入組177人。
市場研究機構(gòu)預測，到2030年，Vepdegestrant在G7國家的年銷售額有望達到11.9億美元。其成功關鍵在于能否從后線治療向一線擴展——一線ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者數(shù)量是二/三線患者的近兩倍（G7國家年新增約11.5萬 vs 9萬例）。
Vepdegestrant的申報只是PROTAC革命的起點。目前全球已有365個在研PROTAC藥物，覆蓋124個靶點和84種適應癥。中國力量在這一領域表現(xiàn)搶眼：藥明康德已為全球66%的蛋白降解公司提供服務，支持超100款PROTAC分子開發(fā)，其中20個進入臨床階段。
而同時，PROTAC技術(shù)雖前景廣闊，但仍面臨多重挑戰(zhàn)：
盡管在ESR1突變患者中數(shù)據(jù)優(yōu)異，但ITT人群未達統(tǒng)計學顯著性（3.7 vs 3.6個月，HR=0.81）。這提示我們需要更精準的生物標志物篩選策略。
Vepdegestrant將面臨口服SERD（如艾拉司群、camizestrant）和CERAN（如palazestrant）的激烈競爭。其差異化優(yōu)勢在于降解更徹底和克服耐藥突變的潛力。
當前PROTAC分子量普遍較大（700-1000 Da），影響口服生物利用度。新一代技術(shù)如CLIPTAC（點擊化學自組裝）有望解決這一難題。
預計Vepdegestrant2027年進入中國。中國藥企如開拓藥業(yè)已布局外用PROTAC藥物GT20029（治療雄激素性脫發(fā)），但系統(tǒng)給藥的PROTAC研發(fā)仍需突破。
05 結(jié)語：蛋白降解時代的真正啟航
回望PROTAC技術(shù)從概念到臨床的二十年歷程，Vepdegestrant的上市申請不僅代表一款新藥的誕生，更標志著靶向蛋白降解領域的成人禮。正如丹娜-法伯癌癥研究所的Eric Fischer教授所言：“利用口服小分子去降解蛋白質(zhì)，可以讓科學家擺脫‘可成藥性’的束縛，真正思考哪些靶點能夠最 大 程度地改變疾病進程?！?/p>
隨著全球首 款PROTAC藥物審批進程的啟動，一個能夠靶向“不可成藥”靶點、克服耐藥困境的新時代已經(jīng)到來。未來十年，我們有望看到蛋白降解技術(shù)從腫瘤擴展到神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病等更廣闊領域，最終實現(xiàn)從“不可成藥”到“萬物可降解”的醫(yī)學革命。
參考文獻：
1.Arvinas & Pfizer.*Vepdegestrant NDA Submission Based on VERITAC-2 Phase 3 Results*
2.The New England Journal of Medicine.Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. (2025-06-02).
3.Arvinas.*Phase 1 Data of ARV-471: ER Degradation up to 90% and CBR of 41%*. (2023-08-29).
4.Arvinas 官網(wǎng)
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