6月20日，賽諾菲與再生元共同宣布，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了度普利尤單抗（Dupixent）用于治療成人大皰性類(lèi)天皰瘡（BP）。這是首個(gè)針對(duì)BP的靶向藥物正式問(wèn)世，也代表著也是一種從機(jī)制上干預(yù)2型炎癥的創(chuàng)新療法，終于覆蓋到這個(gè)長(zhǎng)期被忽視、卻飽受痛苦的老年群體。

BP現(xiàn)狀與未滿足需求

       BP被稱(chēng)為“老年天皰瘡”，主要襲擊60歲以上人群，患者皮膚會(huì)冒出櫻桃到核桃大小的水皰，緊繃不易破裂，皰液可能清亮也可能帶血，常見(jiàn)于四肢屈側(cè)和胸腹部，伴隨難以忍受的瘙癢。這種疾病不僅痛苦，還暗藏致命風(fēng)險(xiǎn),皮膚大面積破損讓患者極易感染，長(zhǎng)期使用高劑量糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）又會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、糖尿病和免疫力下降等連鎖反應(yīng)。

       BP患者的需求長(zhǎng)期被低估，醫(yī)療缺口顯著。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)約有27，000名成年患者需要系統(tǒng)性治療但現(xiàn)有方案無(wú)法控制病情，而中國(guó)雖無(wú)確切流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但考慮到人口基數(shù)，患者數(shù)量可能更為龐大。在度普利尤單抗出現(xiàn)前，醫(yī)生和患者都在“兩害相權(quán)取其輕”的困境中掙扎：要么忍受疾病折磨，要么承受傳統(tǒng)治療的重度副作用。

機(jī)制突破與臨床驗(yàn)證

       度普利尤單抗核心在于它精準(zhǔn)抓住了2型炎癥通路。作為一種全人源單克隆抗體，它通過(guò)抑制IL-4和IL-13這兩個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷了引發(fā)BP的核心炎癥驅(qū)動(dòng)機(jī)制。過(guò)去我們常把BP歸類(lèi)于自身免疫性水皰病，但近年研究發(fā)現(xiàn)，患者皰液中嗜酸性細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（ECP）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）水平顯著升高，血清中BP180、BP230抗體也異常活躍，這些都指向2型炎癥的核心作用。正是基于這一機(jī)制，度普利尤單抗能夠從源頭上抑制疾病進(jìn)展。

       這次FDA批準(zhǔn)的關(guān)鍵的支撐是名為ADEPT的2/3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這項(xiàng)全球研究納入106例中重度BP成人患者，一組在口服糖皮質(zhì)激素（OCS）基礎(chǔ)上加用度普利尤單抗（300mg每?jī)芍芤淮危硪唤M僅用OCS加安慰劑。36周的結(jié)果顯示：度普利尤單抗組實(shí)現(xiàn)“持續(xù)疾病緩解”（定義為完成OCS減量且無(wú)復(fù)發(fā)）的患者比例達(dá)18.3%，是安慰劑組（6.1%）的三倍（12.2%差異，95% CI：-0.8%至26.1%），這意味著每5個(gè)用藥患者中就有1人獲得長(zhǎng)期病情穩(wěn)定。

       次要終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示：度普利尤單抗組疾病嚴(yán)重程度降低≥90%的患者比例高達(dá)41%，而安慰劑組僅為10%（p=0.0003）；瘙癢顯著緩解的比例達(dá)38.3% vs 10.5%；中位累計(jì)OCS用量?jī)H為2.8克，比安慰劑組的4.1克降低32%。對(duì)老年患者而言，減少激素用量直接意味著更少并發(fā)癥。安全性方面，雖然兩組總體不良事件發(fā)生率均為96%，但度普利尤單抗組無(wú)治療相關(guān)死亡，而安慰劑組出現(xiàn)2例死亡，這側(cè)面印證了疾病未控制本身的風(fēng)險(xiǎn)。

市場(chǎng)表現(xiàn)

       拿下BP適應(yīng)癥，對(duì)正值巔峰的度普利尤單抗無(wú)疑是“錦上添花”。這款自免“新藥王”2023年全球銷(xiāo)售額已達(dá)116億美元，2024年更以141.48億美元超越修美樂(lè)登頂自免領(lǐng)域榜首，今年一季度繼續(xù)穩(wěn)坐“藥王”寶座。如此強(qiáng)勢(shì)的表現(xiàn)，得益于其“自成管線”（pipeline-in-a-product）的戰(zhàn)略，通過(guò)開(kāi)拓不同疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥實(shí)現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)。目前它已在全球60多國(guó)獲批治療特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢阻肺等8類(lèi)疾病，覆蓋從嬰兒到老人的全生命周期患者。

       在中國(guó)，度普利尤單抗自2020年6月獲批成人中重度特應(yīng)性皮炎后一路高歌，現(xiàn)已拿下7項(xiàng)適應(yīng)癥，包括兒童特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢阻肺和結(jié)節(jié)性癢疹等。2024年9月，其慢阻肺適應(yīng)癥甚至早于美國(guó)率先在中國(guó)獲批，開(kāi)創(chuàng)了靶向治療慢阻肺的“新紀(jì)元”。今年3月31日，BP適應(yīng)癥又獲CDE優(yōu)先審評(píng)資格，有望成為中國(guó)首個(gè)BP靶向藥。

       不過(guò)，賽諾菲在中國(guó)正面臨國(guó)產(chǎn)藥的強(qiáng)勢(shì)挑戰(zhàn)。去年9月，康諾亞的司普奇拜單抗（國(guó)產(chǎn)首 款I(lǐng)L-4Rα單抗）獲批成人中重度特應(yīng)性皮炎。雖然晚了三年入局，但康諾亞采取價(jià)格戰(zhàn)策略，度普利尤單抗經(jīng)醫(yī)保談判后每針（300mg）降至1508元，而司普奇拜單抗通過(guò)“贈(zèng)藥”變相將價(jià)格壓到1208元/針，差價(jià)達(dá)300元。2024年底，司普奇拜單抗相繼拿下慢性鼻竇炎伴鼻息肉和季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎適應(yīng)癥，這兩項(xiàng)正是度普利尤單抗在中國(guó)尚未覆蓋的領(lǐng)域，康諾亞已明確表態(tài)，這三項(xiàng)適應(yīng)癥都將申報(bào)2025年醫(yī)保談判，決心可見(jiàn)一斑。

       正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、康方生物等8家企業(yè)的IL-4Rα單抗也已進(jìn)入臨床III期，目標(biāo)都是千億級(jí)自免市場(chǎng)。

從更廣視角看，度普利尤單抗的成功給行業(yè)三大啟示： 

       一是機(jī)制先行：基于2型炎癥的共性病理機(jī)制，實(shí)現(xiàn)“一藥多病”，極大提升研發(fā)投入產(chǎn)出比。 

       二是臨床痛點(diǎn)驅(qū)動(dòng)：針對(duì)BP這類(lèi)缺乏靶向藥的領(lǐng)域，解決未滿足需求，同時(shí)避免紅海競(jìng)爭(zhēng)。 

       三是全球化與本土化并重：既做全球多中心研究支持海外申報(bào)，又在中國(guó)開(kāi)展本土研究、加速審評(píng)和醫(yī)保準(zhǔn)入，甚至實(shí)現(xiàn)中國(guó)首發(fā)。 

       但挑戰(zhàn)依然存在，BP患者規(guī)模相對(duì)有限，對(duì)百億級(jí)“藥王”銷(xiāo)售拉動(dòng)可能有限；中國(guó)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)白熱化，8款國(guó)產(chǎn)IL-4Rα生物類(lèi)似藥或改良型新藥逼近III期收官；長(zhǎng)期安全性仍需監(jiān)測(cè)，雖然ADEPT試驗(yàn)中未出現(xiàn)死亡事件，但關(guān)節(jié)痛、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)值得關(guān)注。

從"對(duì)癥"到"對(duì)因"

       度普利尤單抗的BP適應(yīng)癥獲批，對(duì)賽諾菲而言只是“大免疫版圖”的一角。公司正在免疫炎癥、1型糖尿病、移植、疫苗等領(lǐng)域全面布局，構(gòu)建從預(yù)防到治療的完整生態(tài)。在研管線中，IL-33、TL1A、OX40L等前沿靶點(diǎn)藥物已蓄勢(shì)待發(fā)。更值得關(guān)注的是其“免疫經(jīng)驗(yàn)反哺腫瘤”的戰(zhàn)略，通過(guò)ADC、免疫細(xì)胞結(jié)合劑等新技術(shù)切入腫瘤領(lǐng)域，解決多發(fā)性骨髓瘤、白血病等未滿足需求。本土合作也在加速：2024年與天境生物就尤萊利單抗達(dá)成戰(zhàn)略合作；2025年4月又在上海聯(lián)合凱輝基金設(shè)立約20億元的創(chuàng)新基金，專(zhuān)注投資中國(guó)臨床階段創(chuàng)新藥。

       BP適應(yīng)癥的獲批對(duì)臨床實(shí)踐更具革新意義。過(guò)去皮膚科醫(yī)生面對(duì)重度BP，往往陷入“治標(biāo)不治本”的困境：用激素壓制癥狀，卻治不好反復(fù)發(fā)作的根源；用免疫抑制劑，又提心吊膽地監(jiān)測(cè)肝腎功能。而度普利尤單抗提供了全新選擇，它直接瞄準(zhǔn)驅(qū)動(dòng)BP的2型炎癥軸，既降低急性發(fā)作頻率，也減少長(zhǎng)期激素負(fù)擔(dān)，尤其適合老年脆弱人群。這種從“對(duì)癥”到“對(duì)因”的治療轉(zhuǎn)變，正是精準(zhǔn)免疫治療的典范。

       參考來(lái)源：

       [1]Sohu. Dupilumab approved by FDA as first targeted therapy for bullous pemphigoid. Sohu. June 22, 2025. Accessed June 23, 2025.

       [2]Rare Disease Network. Dupilumab’s new indication for BP accepted for priority review in China. Rare Disease Network. March 20, 2025.