6月20日，賽諾菲與再生元共同宣布，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了度普利尤單抗（Dupixent）用于治療成人大皰性類天皰瘡（BP）。這是首個針對BP的靶向藥物正式問世，也代表著也是一種從機制上干預(yù)2型炎癥的創(chuàng)新療法，終于覆蓋到這個長期被忽視、卻飽受痛苦的老年群體。
BP現(xiàn)狀與未滿足需求
BP被稱為“老年天皰瘡”，主要襲擊60歲以上人群，患者皮膚會冒出櫻桃到核桃大小的水皰，緊繃不易破裂，皰液可能清亮也可能帶血，常見于四肢屈側(cè)和胸腹部，伴隨難以忍受的瘙癢。這種疾病不僅痛苦，還暗藏致命風(fēng)險,皮膚大面積破損讓患者極易感染，長期使用高劑量糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）又會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、糖尿病和免疫力下降等連鎖反應(yīng)。
BP患者的需求長期被低估，醫(yī)療缺口顯著。據(jù)統(tǒng)計，美國約有27，000名成年患者需要系統(tǒng)性治療但現(xiàn)有方案無法控制病情，而中國雖無確切流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但考慮到人口基數(shù)，患者數(shù)量可能更為龐大。在度普利尤單抗出現(xiàn)前，醫(yī)生和患者都在“兩害相權(quán)取其輕”的困境中掙扎：要么忍受疾病折磨，要么承受傳統(tǒng)治療的重度副作用。
機制突破與臨床驗證
度普利尤單抗核心在于它精準(zhǔn)抓住了2型炎癥通路。作為一種全人源單克隆抗體，它通過抑制IL-4和IL-13這兩個關(guān)鍵細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，阻斷了引發(fā)BP的核心炎癥驅(qū)動機制。過去我們常把BP歸類于自身免疫性水皰病，但近年研究發(fā)現(xiàn)，患者皰液中嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）水平顯著升高，血清中BP180、BP230抗體也異?；钴S，這些都指向2型炎癥的核心作用。正是基于這一機制，度普利尤單抗能夠從源頭上抑制疾病進展。
這次FDA批準(zhǔn)的關(guān)鍵的支撐是名為ADEPT的2/3期臨床試驗數(shù)據(jù)。這項全球研究納入106例中重度BP成人患者，一組在口服糖皮質(zhì)激素（OCS）基礎(chǔ)上加用度普利尤單抗（300mg每兩周一次），另一組僅用OCS加安慰劑。36周的結(jié)果顯示：度普利尤單抗組實現(xiàn)“持續(xù)疾病緩解”（定義為完成OCS減量且無復(fù)發(fā)）的患者比例達18.3%，是安慰劑組（6.1%）的三倍（12.2%差異，95% CI：-0.8%至26.1%），這意味著每5個用藥患者中就有1人獲得長期病情穩(wěn)定。
次要終點數(shù)據(jù)顯示：度普利尤單抗組疾病嚴(yán)重程度降低≥90%的患者比例高達41%，而安慰劑組僅為10%（p=0.0003）；瘙癢顯著緩解的比例達38.3% vs 10.5%；中位累計OCS用量僅為2.8克，比安慰劑組的4.1克降低32%。對老年患者而言，減少激素用量直接意味著更少并發(fā)癥。安全性方面，雖然兩組總體不良事件發(fā)生率均為96%，但度普利尤單抗組無治療相關(guān)死亡，而安慰劑組出現(xiàn)2例死亡，這側(cè)面印證了疾病未控制本身的風(fēng)險。
市場表現(xiàn)
拿下BP適應(yīng)癥，對正值巔峰的度普利尤單抗無疑是“錦上添花”。這款自免“新藥王”2023年全球銷售額已達116億美元，2024年更以141.48億美元超越修美樂登頂自免領(lǐng)域榜首，今年一季度繼續(xù)穩(wěn)坐“藥王”寶座。如此強勢的表現(xiàn)，得益于其“自成管線”（pipeline-in-a-product）的戰(zhàn)略，通過開拓不同疾病領(lǐng)域的適應(yīng)癥實現(xiàn)持續(xù)增長。目前它已在全球60多國獲批治療特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢阻肺等8類疾病，覆蓋從嬰兒到老人的全生命周期患者。
在中國，度普利尤單抗自2020年6月獲批成人中重度特應(yīng)性皮炎后一路高歌，現(xiàn)已拿下7項適應(yīng)癥，包括兒童特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢阻肺和結(jié)節(jié)性癢疹等。2024年9月，其慢阻肺適應(yīng)癥甚至早于美國率先在中國獲批，開創(chuàng)了靶向治療慢阻肺的“新紀(jì)元”。今年3月31日，BP適應(yīng)癥又獲CDE優(yōu)先審評資格，有望成為中國首個BP靶向藥。
不過，賽諾菲在中國正面臨國產(chǎn)藥的強勢挑戰(zhàn)。去年9月，康諾亞的司普奇拜單抗（國產(chǎn)首 款I(lǐng)L-4Rα單抗）獲批成人中重度特應(yīng)性皮炎。雖然晚了三年入局，但康諾亞采取價格戰(zhàn)策略，度普利尤單抗經(jīng)醫(yī)保談判后每針（300mg）降至1508元，而司普奇拜單抗通過“贈藥”變相將價格壓到1208元/針，差價達300元。2024年底，司普奇拜單抗相繼拿下慢性鼻竇炎伴鼻息肉和季節(jié)性過敏性鼻炎適應(yīng)癥，這兩項正是度普利尤單抗在中國尚未覆蓋的領(lǐng)域，康諾亞已明確表態(tài)，這三項適應(yīng)癥都將申報2025年醫(yī)保談判，決心可見一斑。
正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、康方生物等8家企業(yè)的IL-4Rα單抗也已進入臨床III期，目標(biāo)都是千億級自免市場。
從更廣視角看，度普利尤單抗的成功給行業(yè)三大啟示：
一是機制先行：基于2型炎癥的共性病理機制，實現(xiàn)“一藥多病”，極大提升研發(fā)投入產(chǎn)出比。
二是臨床痛點驅(qū)動：針對BP這類缺乏靶向藥的領(lǐng)域，解決未滿足需求，同時避免紅海競爭。
三是全球化與本土化并重：既做全球多中心研究支持海外申報，又在中國開展本土研究、加速審評和醫(yī)保準(zhǔn)入，甚至實現(xiàn)中國首發(fā)。
但挑戰(zhàn)依然存在，BP患者規(guī)模相對有限，對百億級“藥王”銷售拉動可能有限；中國市場競爭白熱化，8款國產(chǎn)IL-4Rα生物類似藥或改良型新藥逼近III期收官；長期安全性仍需監(jiān)測，雖然ADEPT試驗中未出現(xiàn)死亡事件，但關(guān)節(jié)痛、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)值得關(guān)注。
從"對癥"到"對因"
度普利尤單抗的BP適應(yīng)癥獲批，對賽諾菲而言只是“大免疫版圖”的一角。公司正在免疫炎癥、1型糖尿病、移植、疫苗等領(lǐng)域全面布局，構(gòu)建從預(yù)防到治療的完整生態(tài)。在研管線中，IL-33、TL1A、OX40L等前沿靶點藥物已蓄勢待發(fā)。更值得關(guān)注的是其“免疫經(jīng)驗反哺腫瘤”的戰(zhàn)略，通過ADC、免疫細(xì)胞結(jié)合劑等新技術(shù)切入腫瘤領(lǐng)域，解決多發(fā)性骨髓瘤、白血病等未滿足需求。本土合作也在加速：2024年與天境生物就尤萊利單抗達成戰(zhàn)略合作；2025年4月又在上海聯(lián)合凱輝基金設(shè)立約20億元的創(chuàng)新基金，專注投資中國臨床階段創(chuàng)新藥。
BP適應(yīng)癥的獲批對臨床實踐更具革新意義。過去皮膚科醫(yī)生面對重度BP，往往陷入“治標(biāo)不治本”的困境：用激素壓制癥狀，卻治不好反復(fù)發(fā)作的根源；用免疫抑制劑，又提心吊膽地監(jiān)測肝腎功能。而度普利尤單抗提供了全新選擇，它直接瞄準(zhǔn)驅(qū)動BP的2型炎癥軸，既降低急性發(fā)作頻率，也減少長期激素負(fù)擔(dān)，尤其適合老年脆弱人群。這種從“對癥”到“對因”的治療轉(zhuǎn)變，正是精準(zhǔn)免疫治療的典范。
參考來源：
[1]Sohu. Dupilumab approved by FDA as first targeted therapy for bullous pemphigoid. Sohu. June 22, 2025. Accessed June 23, 2025.
[2]Rare Disease Network. Dupilumab’s new indication for BP accepted for priority review in China. Rare Disease Network. March 20, 2025.
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