兩天，兩個領(lǐng)域，兩場否決。多發(fā)性骨髓瘤與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的患者原本已經(jīng)看見一線新機(jī)，卻又被按下了暫停鍵。
7月17日至18日，美國FDA的兩個專家咨詢委員會接連對兩款備受期待的新藥投下反對票。腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以5：3和7：1的投票結(jié)果，反對推薦葛蘭素史克的抗體偶聯(lián)藥物瑪貝蘭妥單抗（belantamab mafodotin）兩種聯(lián)合方案用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。
次日，精神藥物咨詢委員會（PDAC）以壓倒性的10：1票數(shù)，反對大冢制藥的布瑞哌唑（brexpiprazole）聯(lián)合舍曲林治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的有效性。
短短48小時內(nèi)，兩個不同治療領(lǐng)域的"明星藥物"相繼遭遇監(jiān)管挫折。故事背后卻是同一道考題：到底怎樣才算"夠好"？
瑪貝蘭妥單抗：眼毒性的陰影
這款BCMA靶向ADC的經(jīng)歷像過山車：2020年憑單藥五線治療拿到加速批準(zhǔn)，2022年確證性試驗DREAMM-3折戟，全球撤市；如今GSK帶著"組合拳"卷土重來，卻還是撞了墻。
DREAMM-7和DREAMM-8研究數(shù)據(jù)表面風(fēng)光無限，無論聯(lián)用硼替佐米還是泊馬度胺，均顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS），甚至DREAMM-7還顯示出總生存期（OS）獲益。然而FDA審評員的目光穿透了療效光環(huán)，聚焦在兩個刺眼的"高"字上：高比例眼部毒性（79%-89%）和高頻率劑量調(diào)整（超50%患者需減量或延遲給藥）。
角膜病變臨床表現(xiàn)為視力模糊、干眼乃至角膜潰瘍，直接影響患者生活質(zhì)量的毒性讓委員會難以接受，更根本的問題是劑量困境，超過半數(shù)患者在第三治療周期前就因毒性需要調(diào)整劑量。地域代表性缺陷雪上加霜，兩項試驗中美國患者比例均低于5%，觸發(fā)部分委員強(qiáng)烈質(zhì)疑全球數(shù)據(jù)對美國人群風(fēng)險收益評估的外推可行性，在腫瘤藥物審評日益強(qiáng)調(diào)真實世界代表性的今天，這一短板被無限放大。
唯一投出支持票的John DeFlice（患者代表）發(fā)出了不同聲音："關(guān)鍵問題在于一個無法治愈的惡性腫瘤又多了一種可及療法"。患者群體的證詞顯示，他們愿意在滴眼液、減量管理下與眼毒性共處，只為多爭取一些時間。
布瑞哌唑：PTSD新藥二十年突圍，臨門一腳被擋回
精神領(lǐng)域的故事同樣揪心。PTSD新藥斷檔已超二十年，現(xiàn)有只有舍曲林和帕羅西汀兩張"老面孔"，臨床急需新方案，約1300萬美國成人患者每年飽受侵入性記憶、回避行為和高警覺癥狀折磨。
從表面數(shù)據(jù)看，布瑞哌唑聯(lián)合舍曲林表現(xiàn)亮眼。去年12月發(fā)表于JAMA Psychiatry的III期研究顯示，聯(lián)合組CAPS-5量表評分改善19.2分，顯著優(yōu)于舍曲林單藥組的13.6分（p<0.001）。所有關(guān)鍵次要終點均告捷，且因不良事件停藥率僅3.9%，遠(yuǎn)低于對照組的10.2%。
為何遭遇10：1的壓倒性反對？ PDAC的質(zhì)疑聚焦于有效性證據(jù)力度。盡管統(tǒng)計學(xué)顯著，臨床意義的量值是否足夠？與現(xiàn)有心理治療及其他超說明書用藥相比優(yōu)勢幾何？委員會還關(guān)注長期數(shù)據(jù)缺失問題，PTSD作為慢性易復(fù)發(fā)性疾病，10周試驗難以評估持久獲益。
聯(lián)合療法的理論依據(jù)堅實：舍曲林提升5-羥色胺水平改善情緒焦慮，布瑞哌唑通過多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)多靶點調(diào)節(jié)，形成協(xié)同。尤其對共病抑郁的患者（占PTSD大多數(shù)），這一組合更具潛力。
但從"數(shù)據(jù)陽性"到"臨床價值認(rèn)可"之間存在鴻溝。McIntyre教授曾評價此為PTSD領(lǐng)域"非常積極"的進(jìn)展，但咨詢委員會顯然要求更高標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)臨床未滿足需求迫切時，監(jiān)管天平反而向證據(jù)強(qiáng)度傾斜。
監(jiān)管風(fēng)向
兩款藥物折戟折射出FDA專家委員會評審邏輯的深刻演變。對瑪貝蘭妥單抗這類曾撤市的藥物，委員會展現(xiàn)出"二次驗證"的嚴(yán)苛態(tài)度--單藥失敗后，聯(lián)合方案需提供更完備的獲益風(fēng)險證據(jù)。
劑量優(yōu)化不足成為硬傷，ODAC明確表示："多年研發(fā)中錯失了探索不同劑量的機(jī)會"。這呼應(yīng)了FDA在會前背景文件中強(qiáng)調(diào)的"擬議劑量未充分優(yōu)化"。當(dāng)超過半數(shù)患者無法耐受目標(biāo)劑量時，所謂"推薦方案"的臨床可行性自然遭質(zhì)疑。
真實世界代表性成為新焦點。"這是美國FDA，擬議患者人群是美國患者。臨床開發(fā)項目幾乎未納入美國患者，無法評估美國人群的獲益風(fēng)險特征。"斯普拉特教授的發(fā)言代表委員會對全球化試驗設(shè)計的反思。在腫瘤治療反應(yīng)可能受遺傳背景、醫(yī)療實踐影響的當(dāng)下，地域數(shù)據(jù)失衡觸發(fā)現(xiàn)實警報。
對布瑞哌唑，PDAC則傳遞精神領(lǐng)域的新標(biāo)準(zhǔn)：癥狀改善需超越統(tǒng)計學(xué)意義，達(dá)到臨床意義閾值。盡管CAPS-5評分5.6分的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，但委員會可能質(zhì)疑其轉(zhuǎn)化為患者功能改善的實際價值。同時，作為"起始治療方案"的定位遭遇挑戰(zhàn)--是否所有患者起始即需聯(lián)合治療？還是應(yīng)階梯使用？
藥企下一步：換道、補(bǔ)課、再出發(fā)
面對挫折，兩家藥企展現(xiàn)出韌性。GSK聲明"充滿信心，繼續(xù)與FDA密切合作"，大冢制藥同樣表示"期待最終審批決定"。但務(wù)實策略已在推進(jìn)。
GSK可能雙線并行：短期內(nèi)轉(zhuǎn)向歐洲市場尋求現(xiàn)金流（英國、日本、瑞士已批準(zhǔn)聯(lián)合方案）；同時補(bǔ)做劑量探索和美國人群研究。
布瑞哌唑的路徑更復(fù)雜，F(xiàn)DA最終裁決雖未至，但10：1票差預(yù)示艱難前景。可能的調(diào)整包括：補(bǔ)長期隨訪、精準(zhǔn)鎖定伴抑郁的PTSD亞群、再探更低劑量（現(xiàn)有2-3 mg/日是否過高）。
中國市場方面，瑪貝蘭妥單抗的聯(lián)合方案正在中國審評，而國產(chǎn)BCMA ADC緊隨其后，GSK的跟頭提醒后來人：高活性payload的窄安全窗，必須在早期就系好安全帶。 布瑞哌唑在華布局已展開，浙江蕭山醫(yī)院正在籌備生物等效性試驗（CTR20251773），顯示大冢對中國市場的重視。若美國獲批遇阻，亞洲市場可能成為其重點。
行業(yè)啟示：創(chuàng)新藥的"有效"與"可及"再平衡
安全窗寬度決定ADC成敗，瑪貝蘭妥單抗的角膜毒性非孤例，含MMAF的ADC均存在類似風(fēng)險。當(dāng)國產(chǎn)BCMA ADC快速推進(jìn)時，需在早期研究中系統(tǒng)評估眼毒性機(jī)制，建立預(yù)防監(jiān)測體系，避免"上市即受限"困境。
聯(lián)合治療的增效邏輯需臨床價值支撐。布瑞哌唑聯(lián)合舍曲林雖優(yōu)于單藥，但委員會質(zhì)疑其相對現(xiàn)有療法的絕 對優(yōu)勢。這提示企業(yè)：單純"統(tǒng)計學(xué)顯著"已不足，需證明臨床意義差異，如功能恢復(fù)、生活質(zhì)量提升等硬終點。
劑量優(yōu)化前移至早期研發(fā)刻不容緩。ODAC對瑪貝蘭妥單抗的否決核心在于"擬議劑量未充分優(yōu)化"?，F(xiàn)代腫瘤藥研發(fā)需在I/II期探索更靈活劑量方案，而非固守傳統(tǒng)"最大耐受劑量"模式。
患者多樣性納入成關(guān)鍵?，斬愄m妥單抗試驗中美國患者不足5%直接導(dǎo)致部分委員反對。全球化開發(fā)需平衡地域代表性，尤其是針對主要市場設(shè)計充分的亞組分析。
GSK和大冢制藥尚未放棄。前者寄望于7月23日的FDA最終裁決可能出現(xiàn)反轉(zhuǎn)，后者將繼續(xù)完善PTSD的臨床證據(jù)鏈。兩款藥物的命運最終取決于一個核心問題：當(dāng)療效與安全性在天平兩端搖擺，監(jiān)管機(jī)構(gòu)與臨床醫(yī)生是否愿意在嚴(yán)格管理下接受"不完美的選擇"？
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