近日，一則關(guān)于奧貝膽酸（Ocaliva）將在美國(guó)市場(chǎng)自愿撤出的消息引發(fā)醫(yī)藥界廣泛關(guān)注。這款由Intercept Pharmaceutical研發(fā)、用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的藥物，自2016年獲FDA加速批準(zhǔn)以來，一直是該領(lǐng)域的重要選擇。然而，隨著FDA對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)收益比的重新評(píng)估，奧貝膽酸的命運(yùn)發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。這不僅是一款藥物的退市，更折射出創(chuàng)新藥在真實(shí)世界中的安全性與監(jiān)管之間的復(fù)雜平衡。

一、奧貝膽酸是什么？

奧貝膽酸（Ocaliva）是一款法尼酯 X 受體（FXR）激動(dòng)劑，通過激活肝臟和腸道中的 FXR 核受體，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、抑制肝臟炎癥反應(yīng)并減緩纖維化進(jìn)程。2016 年，該藥憑借 FDA 的加速審批通道獲批上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療對(duì) UDCA 反應(yīng)不足的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者，或單藥治療對(duì) UDCA 不耐受的 PBC 患者。作為近 20 年來首個(gè)獲批的 PBC 二線治療藥物，其創(chuàng)新機(jī)制填補(bǔ)了 UDCA 治療失敗后的臨床空白。III 期臨床數(shù)據(jù)顯示，奧貝膽酸可顯著降低患者堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素水平，一度被視為 PBC 治療的突破性藥物，全球銷售額在 2022 年達(dá)到 3 億美元，成為 Intercept Pharmaceuticals 的核心產(chǎn)品。

二、FDA 為何要求撤市？

2025 年 9 月，Intercept Pharmaceuticals 宣布在美國(guó)市場(chǎng)自愿撤回奧貝膽酸，這一決定源于 FDA 對(duì)其安全性風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)擔(dān)憂。盡管奧貝膽酸在早期臨床中展現(xiàn)出明確的生化指標(biāo)改善，但其長(zhǎng)期獲益與風(fēng)險(xiǎn)平衡逐漸引發(fā)爭(zhēng)議。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，高劑量使用奧貝膽酸（10mg 以上）可能導(dǎo)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)升高，部分患者出現(xiàn)膽汁淤積加重、肝功能失代償甚至肝衰竭。FDA 審查發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸在降低 PBC 患者肝移植或死亡等硬終點(diǎn)上缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，而瘙癢、疲勞等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于安慰劑組。

更關(guān)鍵的是，F(xiàn)DA 對(duì)加速審批程序下的藥物安全性監(jiān)管趨嚴(yán)，要求企業(yè)提供更多上市后數(shù)據(jù)以證明長(zhǎng)期獲益。由于奧貝膽酸在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等擴(kuò)展適應(yīng)癥的 III 期試驗(yàn)中失敗，其核心適應(yīng)癥的風(fēng)險(xiǎn) - 獲益比成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注的焦點(diǎn)。最終，F(xiàn)DA 不僅要求撤市，還暫停了所有涉及奧貝膽酸的臨床試驗(yàn)，顯示出對(duì)潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的零容忍態(tài)度。

三、PBC 患者將面臨怎樣的治療真空？

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種罕見的進(jìn)行性自身免疫性肝病，全球發(fā)病率約為 1-2/10 萬，且以中年女性為主。其病因與自身免疫介導(dǎo)的小膽管進(jìn)行性破壞有關(guān)，導(dǎo)致膽汁淤積，若不及時(shí)干預(yù)，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭。目前，熊去氧膽酸（UDCA）是 PBC 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，可有效改善患者的生化指標(biāo)和長(zhǎng)期預(yù)后，但仍有 40%-50% 的患者對(duì) UDCA 應(yīng)答不佳或不耐受。在奧貝膽酸撤市前，其作為二線治療的重要選擇，為這部分患者帶來了延緩疾病進(jìn)展的希望。

奧貝膽酸的撤市使 PBC 治療格局出現(xiàn)重大轉(zhuǎn)變，再次回到以 UDCA 為主導(dǎo)的階段。對(duì)于 UDCA 耐藥患者而言，短期內(nèi)治療選擇顯著減少。雖然貝特類藥物（如苯扎貝特、非諾貝特）、布地奈德等免疫抑制劑在小規(guī)模研究中顯示出一定療效，但這些替代方案的長(zhǎng)期安全性和有效性數(shù)據(jù)仍不充分。例如，貝特類藥物可能影響血脂代謝，布地奈德長(zhǎng)期使用則存在腎上腺皮質(zhì)功能抑制等風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于病情快速進(jìn)展的患者，肝移植雖為終末期治療手段，但全球范圍內(nèi)肝 源短缺問題嚴(yán)重，患者往往需漫長(zhǎng)等待，生存質(zhì)量和預(yù)期壽命均受到極大影響。

Intercept 公司雖表態(tài)將繼續(xù)探索肝病領(lǐng)域創(chuàng)新，但新藥研發(fā)從基礎(chǔ)研究到上市，周期通常長(zhǎng)達(dá) 5-10 年，期間還需經(jīng)過多輪臨床試驗(yàn)驗(yàn)證安全性和有效性。這意味著在未來數(shù)年內(nèi)，PBC 患者尤其是對(duì) UDCA 無反應(yīng)的群體，臨床治療需求難以得到及時(shí)滿足，亟需新的治療策略或藥物加速研發(fā)上市，以填補(bǔ)這一治療空白。

四、從奧貝膽酸看創(chuàng)新藥的 “加速審批” 與 “后續(xù)監(jiān)管”

奧貝膽酸的撤市事件，引發(fā)了人們對(duì)創(chuàng)新藥 “加速審批” 與 “后續(xù)監(jiān)管” 的深入思考。這一事件不僅是對(duì)奧貝膽酸本身的審視，更是對(duì)整個(gè)創(chuàng)新藥審批與監(jiān)管體系的一次考驗(yàn)。

加速審批通道的設(shè)立，初衷是為了讓那些治療嚴(yán)重或危及生命疾病、且具有初步臨床獲益證據(jù)的藥物，能夠更快地進(jìn)入市場(chǎng)，滿足患者的迫切需求。這一通道確實(shí)縮短了新藥上市的時(shí)間，讓許多患者有機(jī)會(huì)更早地接受治療。以奧貝膽酸為例，其憑借在早期臨床試驗(yàn)中對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎患者生化指標(biāo)的改善，迅速獲得加速審批上市，為患者帶來了新的治療希望。

然而，加速審批也存在著局限性。由于早期臨床試驗(yàn)的樣本量相對(duì)較小、觀察時(shí)間較短，藥物的長(zhǎng)期安全性和有效性數(shù)據(jù)可能并不充分。奧貝膽酸在上市后的真實(shí)世界應(yīng)用中，逐漸暴露出肝損傷風(fēng)險(xiǎn)升高、在降低硬終點(diǎn)上缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異等問題，這表明早期臨床數(shù)據(jù)可能無法全面反映藥物的風(fēng)險(xiǎn) - 獲益比。

FDA 的加速審批政策要求企業(yè)在上市后補(bǔ)充療效和安全性數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的長(zhǎng)期效果。但在奧貝膽酸的案例中，其 IV 期臨床數(shù)據(jù)未能支撐其持續(xù)獲批，這也使得奧貝膽酸成為首個(gè)因長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)被撤市的 FXR 激動(dòng)劑。這一案例提醒我們，加速審批不應(yīng)成為降低藥品安全標(biāo)準(zhǔn)的理由，后續(xù)監(jiān)管同樣至關(guān)重要。

近年來，F(xiàn)DA 不斷強(qiáng)化對(duì)加速審批藥物的跟蹤審查，2024 年修訂的《藥品安全法》要求企業(yè)建立實(shí)時(shí)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)體系，尤其是針對(duì)作用于新靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥。這一舉措旨在及時(shí)發(fā)現(xiàn)和評(píng)估藥物在廣泛使用過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，確保患者的用藥安全。

對(duì)于藥企而言，奧貝膽酸的撤市是一個(gè)警示。在追求創(chuàng)新和加速審批的同時(shí)，藥企需要更加注重藥物的安全性評(píng)估，不能過度依賴加速通道的 “捷徑”。在早期研發(fā)階段，就應(yīng)充分考慮藥物的長(zhǎng)期安全性和有效性，平衡機(jī)制創(chuàng)新與安全性評(píng)估，為藥物的成功上市和長(zhǎng)期應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

此外，奧貝膽酸的教訓(xùn)也為中國(guó)仿制藥研發(fā)敲響了警鐘。目前，國(guó)內(nèi)有 11 家企業(yè)正在推進(jìn)奧貝膽酸仿制藥的申請(qǐng)。這些企業(yè)需要密切關(guān)注國(guó)際監(jiān)管動(dòng)態(tài)，充分參考原研藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)。一旦原研藥因安全問題撤市，仿制藥的研發(fā)可能面臨巨大風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致研發(fā)資源的浪費(fèi)。因此，在仿制藥研發(fā)過程中，不僅要關(guān)注藥物的質(zhì)量和療效一致性，還要對(duì)原研藥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面評(píng)估，確保仿制藥的安全性和有效性。

結(jié)語

奧貝膽酸的撤市并非終點(diǎn)，而是醫(yī)藥監(jiān)管科學(xué)進(jìn)步的注腳。它警示行業(yè)，創(chuàng)新藥的價(jià)值不僅在于短期療效突破，更需通過全生命周期的數(shù)據(jù)積累證明其風(fēng)險(xiǎn)可控性。對(duì)于罕見病治療而言，如何在患者急需與科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)之間找到平衡，仍是全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥企面臨的共同挑戰(zhàn)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，唯有建立更完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系、強(qiáng)化上市后真實(shí)世界研究，才能讓創(chuàng)新藥真正成為患者的 “希望之星”，而非曇花一現(xiàn)的市場(chǎng)泡沫。

參考來源：

1、Intercept Pharmaceutical官網(wǎng)

2、 FDA官網(wǎng)