9月25日，據(jù)報道，渤健將終止基于腺相關(guān)病毒（AAV）的基因療法研發(fā)。這家曾經(jīng)重金押注AAV技術(shù)的藥企巨頭，最終加入了輝瑞、羅氏、武田和Vertex的撤退行列。
曾經(jīng)備受追捧的AAV基因療法賽道，如今卻成了眾多制藥巨頭急于剝離的“燙手山芋”。
AAV的現(xiàn)實瓶頸問題
AAV（腺相關(guān)病毒）作為基因治療載體的核心優(yōu)勢在于其能夠?qū)⒐δ苄曰蚋咝нf送到特定細胞中，實現(xiàn)潛在的一次性治愈效果。理論上，這代表了遺傳疾病治療的終極目標。但是，現(xiàn)實中卻面臨著很多挑戰(zhàn)和難題。
免疫原性問題是AAV技術(shù)面臨的首要障礙。作為自然界存在的病毒，AAV在人群中普遍存在，許多患者體內(nèi)已有預(yù)存抗體，這導(dǎo)致相當比例的患者無法從治療中獲益，因為他們的免疫系統(tǒng)會在藥物到達靶細胞前就將其清除。
羅氏旗下Spark公司的研究顯示，AAV2載體導(dǎo)致超過60%的患者產(chǎn)生新中和抗體。這一問題在需要全身給藥的疾病中尤為突出。
遞送效率與靶向性不足是另一大挑戰(zhàn)。特別是對于需要跨越血腦屏障的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，AAV的“歸巢”能力并不理想。以杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）為例，由于AAV對肌肉靶向性差，只能通過超高劑量“覆蓋”，其劑量是肝臟相關(guān)疾病療法的數(shù)倍甚至數(shù)十倍。
高劑量給藥帶來的安全性問題已經(jīng)導(dǎo)致多起嚴重事件，2025年，Sarepta Therapeutics的AAV基因療法Elevidys在治療DMD過程中導(dǎo)致三名患者因肝損傷死亡。據(jù)Norn Group統(tǒng)計，2021至2024年間，已有13例死亡與AAV基因療法相關(guān)。
載荷容量限制同樣制約了AAV的應(yīng)用，AAV載體能攜帶的基因大小有限（<4.7kb），這對于治療由大基因引起的疾?。ㄈ缍攀霞I養(yǎng)不良癥）顯得力不從心。雖然開發(fā)了重疊/反式剪接等雙載體策略，但這些方法進一步增加了技術(shù)的復(fù)雜性和風險。
巨頭的撤退路徑
回過頭看，渤健的AAV基因療法撤退醞釀多時，2019年，公司以8.77億美元溢價收購Nightstar Therapeutics，將兩款A(yù)AV基因療法納入管線。但好景不長，2021年5月，其主打產(chǎn)品XIRIUS在II/III期臨床中折，患者視力改善未達統(tǒng)計學顯著差異。
緊隨其后，另一款針對無脈絡(luò)膜癥的BIIB111療法III期試驗也宣告失敗。兩次關(guān)鍵臨床失利直接導(dǎo)致渤健計提5.42億美元資產(chǎn)減值，重創(chuàng)其戰(zhàn)略布局。到2023年4月，渤健宣布終止三個臨床項目，將基因治療與眼科業(yè)務(wù)從核心管線中降級，全面削減高風險神經(jīng)科學領(lǐng)域投入。
今年年初以來，AAV基因療法領(lǐng)域迎來一波更為密集的巨頭撤退潮。2月27日，Vertex終止與Verve Therapeutics價值4.66億美元的肝病基因編輯合作。同期，輝瑞將用于治療B型血友病的AAV基因療法Beqvez撤市，這款2024年4月才獲批的產(chǎn)品，因零患者使用而成為史上最快退市的基因治療產(chǎn)品。
5月初，強生旗下潛在同類首 創(chuàng)的AAV基因療法bota-vec治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性的III期LUMEOS研究未能達到主要終點。這對強生無疑是一個沉重打擊，2023年底，他們才以6500萬美元首付款、4.15億美元總價從MeiraGTx手中獲得bota-vec的全球權(quán)益。
而羅氏最近正對旗下基因治療部門Spark Therapeutics進行“根本性重組”，計提24億美元商譽減值，裁撤337個崗位并將剩余310名員工并入母公司。曾經(jīng)創(chuàng)下基因療法領(lǐng)域最大金額并購案的Spark，如今已成為羅氏財務(wù)報表上的負擔。
商業(yè)化困境
即便成功跨越研發(fā)障礙，AAV基因療法面臨的商業(yè)化困境同樣令人望而卻步。
天價定價，是首個門檻。目前上市的AAV基因療法定價動輒在200萬-300萬美元之間。例如，諾華的Zolgensma定價高達212.5萬美元，輝瑞的Beqvez定價350萬美元。
信念醫(yī)藥的信玖凝?雖然單瓶價格只有9.3萬元，但按體重算總價（比如70公斤患者需要44瓶，總價409.2萬元），仍然是國內(nèi)藥品價格的前幾名。
傳統(tǒng)的B型血友病治療需要終身注射凝血因子，一年花費大約40萬元，七年累計費用就和基因療法接近。雖然基因療法一次靜脈注射就可能長期有效，但高昂的初始成本還是讓很多患者和醫(yī)保系統(tǒng)難以承受。
商業(yè)保險覆蓋不足也是AAV基因療法難以大規(guī)模推廣的原因之一。盡管諾華推出了按療效付費等創(chuàng)新支付方式，但整體來看，醫(yī)保機構(gòu)對天價基因療法的接受度仍然有限。
而對藥企來說，投入高，市場空間卻小。傳統(tǒng)藥物依賴長期用藥創(chuàng)造持續(xù)收入，而基因療法旨在“一勞永逸”，這要求企業(yè)在一個極短的時間窗口內(nèi)回收巨額投資。輝瑞的Beqvez獲批后根本沒有患者接受商業(yè)化治療，最后只能撤市。羅氏Spark的遺傳性視網(wǎng)膜疾病基因療法Luxturna在2023年銷售額大跌59%，從2022年的5000萬美元掉到大約2000萬美元。許多基因療法針對的是罕見病，患者基數(shù)小。即使單價再高，總市場天花板也可能有限。
AAV療法真的沒未來了嗎？
大藥企退出，并不代表AAV基因治療領(lǐng)域就沒有前途了，更可能意味著行業(yè)分工進一步細化。以后，更敢冒險的生物技術(shù)公司會主導(dǎo)早期探索，大藥企則通過合作、收購等方式在后期介入。
“高風險、高回報”的研發(fā)模式正在發(fā)生轉(zhuǎn)移，大藥企可能更愿意避開早期技術(shù)不確定性，把基礎(chǔ)研究和概念驗證留給規(guī)模小、更靈活的Biotech公司。同時，“平臺型”公司和“產(chǎn)品型”公司開始分道揚鑣。那些專注于優(yōu)化AAV載體本身（比如衣殼改造、生產(chǎn)工藝）的“平臺型”公司，可能更具備長期價值。2021年，渤健曾與Capsigen公司合作，設(shè)計能遞送轉(zhuǎn)化基因療法的新型AAV衣殼，預(yù)付款只有1500萬美元。這種合作模式讓大藥企能用較低成本獲取新技術(shù)，同時把早期風險轉(zhuǎn)移給專業(yè)平臺。
巨頭退出，其實給專業(yè)化公司留出了發(fā)展空間。和跨國藥企撤退形成對比的是，一些區(qū)域性公司正在這一領(lǐng)域取得進展，2025年4月，中國信念醫(yī)藥的信玖凝?（BBM-H901）獲國家藥監(jiān)局批準，用于治療B型血友病，成為國內(nèi)第一款A(yù)AV基因治療產(chǎn)品。錦籃基因的GC101注射液也進入了Ⅲ期臨床，適應(yīng)癥覆蓋1-3型脊髓性肌萎縮癥全譜系患者。
并購活動可能隨之活躍。渤健等公司的退出，可能是在清理管線、回籠資金，為未來收購那些在AAV技術(shù)上取得關(guān)鍵突破的明星Biotech做準備。類似案例在醫(yī)藥行業(yè)并不罕見，大藥企往往等待生物技術(shù)公司驗證技術(shù)可行性后，再通過收購介入。
結(jié)語
盡管巨頭們紛紛在AAV賽道遇阻，但全球范圍內(nèi)，越來越多的AAV基因療法研發(fā)項目仍在持續(xù)推進，眾多藥企紛紛布局，投入大量資金開展相關(guān)研發(fā)項目。
技術(shù)瓶頸的突破只是時間問題。隨著新型衣殼工程改造顯著提升靶向性與轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，CRISPR/Cas等基因編輯工具與AAV的深度融合，生產(chǎn)工藝的優(yōu)化持續(xù)攻克大規(guī)模量產(chǎn)與成本控制的瓶頸，AAV基因療法有望迎來新一輪發(fā)展浪潮。
我們還是對AAV基因治療抱有信心。未來，相信這個領(lǐng)域會進入更理性的發(fā)展階段，從追“熱點”轉(zhuǎn)向做“價值”，真正發(fā)揮出它作為革命性醫(yī)療技術(shù)的潛力。
參考信息：
[1]新藥研發(fā)不易！禮來終止一項減重藥臨床試驗，渤健終止AAV基因療法研發(fā). 藥時代
[2]渤健終止AAV基因療法研發(fā)；加科思董事長及一致行動人增持近1億港幣. 搜狐.
[3]AAV基因療法遇信任危機：從Sarepta悲劇看技術(shù)十字路口.
[4]新一基因療法III期臨床研究結(jié)果失利. 智慧芽.
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