本月20日，羅氏宣布美國FDA已批準(zhǔn)其CD20靶向藥物奧妥珠單抗（商品名：Gazyva/Gazyvaro），用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）成人患者。這是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎的CD20靶向療法。
圖源：羅氏官網(wǎng)
CD20靶點(diǎn)的勝利，不是偶然
從第一代抗CD20單抗問世，到第三代抗CD20單抗多個(gè)適應(yīng)癥獲批上市，歷經(jīng)數(shù)十年時(shí)間。
CD20是人類B淋巴細(xì)胞表面特有的標(biāo)識(shí)，由297個(gè)氨基酸殘基組成，能調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的增殖和分化。它表達(dá)在90%以上的B淋巴瘤細(xì)胞和正常B淋巴細(xì)胞上，在造血干細(xì)胞、原始B淋巴細(xì)胞、正常血細(xì)胞及其他組織上則不表達(dá)。超過95%的B淋巴細(xì)胞瘤都會(huì)表達(dá)CD20，而且它容易與抗體結(jié)合，結(jié)合后還不易脫落，因此成為治療B細(xì)胞淋巴瘤的理想靶點(diǎn)。
1997年，第一個(gè)抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗獲批上市。它是首個(gè)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的人鼠嵌合抗體，能誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），從而殺傷淋巴瘤細(xì)胞。自上市以來，利妥昔單抗廣泛用于治療表達(dá)CD20的惡性B細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。臨床應(yīng)用15年的回顧顯示，它改變了B細(xì)胞淋巴瘤的治療模式——美羅華聯(lián)合化療，不僅顯著提高了B細(xì)胞NHL患者的近期緩解率，還大幅延長了患者的長期生存。
第一代抗CD20單抗還有Ibritumomab tiuxetan和tositumomab。這兩款都是核素標(biāo)記的抗CD20單抗，通過攜帶的核素釋放放射線殺死腫瘤細(xì)胞。不過，利妥昔單抗作為嵌合抗體，人源化程度只有67%～70%，部分患者會(huì)出現(xiàn)治療無效、耐藥或不良反應(yīng)。此外，一些淋巴細(xì)胞對(duì)CDC有抵抗作用，利妥昔單抗還會(huì)導(dǎo)致表達(dá)CD20的B細(xì)胞凋亡，直接抑制B細(xì)胞生長。
隨著抗體人源化技術(shù)發(fā)展，人源化程度更高、不良反應(yīng)更小的第二代抗CD20單抗問世。奧法木單抗由Genmab制藥公司與葛蘭素史克公司聯(lián)合開發(fā)，是首個(gè)全人源抗CD20單抗。和利妥昔單抗相比，它在細(xì)胞膜表面更易結(jié)合CD20抗原，脫離速率更慢，補(bǔ)體活性也更高，2009年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療對(duì)氟達(dá)拉濱和利妥昔單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病。
第二代抗CD20單抗還有維得利珠單抗和奧瑞珠單抗，二者體外作用機(jī)制相似。奧瑞珠單抗是2017年批準(zhǔn)上市的全人源抗CD20單抗，用于治療T細(xì)胞介導(dǎo)的多發(fā)性硬化。經(jīng)過人源化或全人源改造，第二代抗CD20單克隆抗體在人體內(nèi)的免疫原性大幅降低，對(duì)正常組織的不良影響和產(chǎn)生的不良反應(yīng)也明顯減少。但隨著人源化程度提高，抗體的特異性和與抗原結(jié)合的親和力，也出現(xiàn)了一定程度的降低。
第三代利抗CD20單抗，也就是奧比妥珠單抗，是全球首個(gè)人源化、糖基化修飾的II型抗CD20單抗。2013年，奧比妥珠單抗獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。奧妥珠單抗通過Fc片段糖基化修飾，增強(qiáng)了ADCC作用。主要適用于未經(jīng)治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者以及聯(lián)合苯達(dá)莫司汀二線治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤。
如今，奧妥珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎，這是首個(gè)抗CD20單克隆抗體獲批用于此適應(yīng)癥。根據(jù)獲批信息，患者在第一年接受四次初始劑量治療后，治療頻率可改為一年兩次，這一給藥方案顯著提高了治療便利性。批準(zhǔn)主要基于II期NOBILITY研究和III期REGENCY研究的積極結(jié)果，這些研究證實(shí)了奧妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的優(yōu)越療效。
給藥方案革新
奧妥珠單抗此次獲批的給藥方案，第一年四次初始劑量，之后一年兩次維持治療，從多個(gè)層面改變了狼瘡性腎炎的治療范式。這種“誘導(dǎo)+長效維持”的模式，在保證療效的同時(shí)，大幅提高了治療的患者友好度。
現(xiàn)在狼瘡性腎炎的標(biāo)準(zhǔn)治療，大多是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，比如霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺或者硫唑嘌呤。這些方案需要患者每天吃藥，而且一吃就是長期。問題也很明顯。一方面，副作用多，感染、骨髓抑制、肝腎功能損害都可能出現(xiàn)；另一方面，每天吃藥的復(fù)雜方案容易讓患者漏服、斷服，依從性差，病情也就容易反復(fù)。奧妥珠單抗的方案正好解決了這些痛點(diǎn)。
對(duì)患者而言，減少就醫(yī)和輸液次數(shù)，意味著治療對(duì)日常生活的影響大幅降低，這不僅有助于提升生活質(zhì)量，更能改善治療依從性。狼瘡性腎炎患者通常需要長期甚至終身治療，治療便利性成為影響生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素。傳統(tǒng)免疫抑制劑要求每日服藥，而奧妥珠單抗的維持期一年僅需兩次輸液，極大減輕了治療負(fù)擔(dān)。
對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)而言，這種治療方案可能降低總體醫(yī)療成本。盡管生物制劑單次治療成本較高，但減少給藥頻率能降低長期管理成本，具體包括減少門診隨訪次數(shù)、降低因病情反復(fù)導(dǎo)致的住院率，以及減少處理傳統(tǒng)免疫抑制劑不良反應(yīng)的費(fèi)用。
REGENCY關(guān)鍵III期REGENCY研究結(jié)果顯示，奧妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（霉酚酸酯和糖皮質(zhì)激素）組，有46.4%的患者在第76周時(shí)實(shí)現(xiàn)完全腎臟緩解（CRR），顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的33.1%。
它不僅提高了腎臟完全緩解率，在多個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)上也表現(xiàn)出優(yōu)勢。研究還顯示，奧妥珠單抗組的補(bǔ)體水平相較于標(biāo)準(zhǔn)治療組，實(shí)現(xiàn)了具有臨床意義的改善。同時(shí)，抗dsDNA抗體、疾病活動(dòng)度和炎癥標(biāo)志物水平也有所降低。這些指標(biāo)的改善，表明奧妥珠單抗能夠從多重病理機(jī)制上，干預(yù)狼瘡性腎炎的進(jìn)展。
CD20靶向藥穩(wěn)步前行
隨著CD20靶點(diǎn)藥物的迭代更新，中國自主研發(fā)的抗CD20藥物也取得了顯著進(jìn)展。2019年，復(fù)宏漢霖研制的國產(chǎn)利妥昔單抗在國內(nèi)成功上市，成為首 款國內(nèi)批準(zhǔn)上市的利妥昔單抗生物類似藥。此后，信達(dá)生物的達(dá)伯華、正大天晴的得利妥和中國生物上海生物制品研究所的生利健相繼獲批。2023年，博銳生物的澤貝妥單抗獲批上市，這是首 款國產(chǎn)CD20抗體1類新藥。
近年來，CD20靶向治療的形式 也從單一的單克隆抗體擴(kuò)展到多特異性抗體、CAR-T療法等多種形式。CD20/CD3雙特異性抗體已成為熱門的靶點(diǎn)組合，多款CD20雙抗藥物已獲批進(jìn)入市場，包括羅氏的莫妥珠單抗（Mosunetuzumab）、Genmab與艾伯維聯(lián)合研發(fā)的Epcoritamab以及羅氏的Glofitamab。2024年12月23日，羅氏制藥中國宣布，莫妥珠單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，為已接受過至少兩種系統(tǒng)性治療且病情復(fù)發(fā)或難治的濾泡性淋巴瘤成人患者提供新的治療選擇。
在狼瘡性腎炎市場，奧妥珠單抗也會(huì)面臨競爭。現(xiàn)在已經(jīng)有GSK的貝利木單抗（Benlysta）、Aurinia的伏環(huán)孢素（Lupkynis）等藥物在售，但奧妥珠單抗憑著更好的療效數(shù)據(jù)和更方便的給藥方案，很可能快速搶占市場。不過也要看到，奧妥珠單抗在臨床應(yīng)用中還面臨挑戰(zhàn)，最關(guān)鍵的是安全性。雖然臨床研究數(shù)據(jù)顯示它的安全性可控，但長期治療中的表現(xiàn)還需要真實(shí)世界數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。
奧妥珠單抗獲批狼瘡性腎炎，不是CD20靶向治療的終點(diǎn)，而是新的起點(diǎn)。隨著研究深入，它很可能擴(kuò)展到更多自身免疫病領(lǐng)域，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、天皰瘡、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎，都可能成為它的下一個(gè)目標(biāo)。
在生物類似藥日益激烈的競爭環(huán)境中，原研藥企通過深度探索藥物新適應(yīng)癥、優(yōu)化給藥方案、提升患者生活質(zhì)量，依然能在激烈市場中保持競爭優(yōu)勢。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
