2020年不知不覺(jué)即將過(guò)半，雖然國(guó)外還籠罩在新冠肺炎疫情的陰霾下，但是我國(guó)通過(guò)萬(wàn)眾一心共同抗疫，國(guó)內(nèi)的情況逐漸穩(wěn)定并趨于好轉(zhuǎn)。值得欣慰的是，不管是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，對(duì)于抗癌新藥的審批絲毫沒(méi)有懈怠，僅5月份一個(gè)月的時(shí)間，已經(jīng)有很多新藥新療法獲批上市，筆者對(duì)腫瘤領(lǐng)域幾個(gè)具有代表性的重磅獲批進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)，給大家以參考。

       ♦ 5月14日，NMPA批準(zhǔn)維布妥昔單抗用于淋巴瘤治療

       2020年5月14日，中國(guó)上海-武田中國(guó)宣布旗下靶向創(chuàng)新藥物安適利（注射用維布妥昔單抗）經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)，獲批適應(yīng)證為成人CD30陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）和復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治療。

       維布妥昔單抗由靶向CD30的單克隆抗體連接一種抑制微管的細(xì)胞毒 藥物（單甲基澳瑞他汀E，MMAE）組成，可在血液中穩(wěn)定存在，精準(zhǔn)殺滅表達(dá)CD30的腫瘤細(xì)胞。該產(chǎn)品臨床使用經(jīng)驗(yàn)豐富，真實(shí)世界循證依據(jù)充分，療效久經(jīng)驗(yàn)證。此前，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南已將維布妥昔單抗推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南亦將其納入臨床選擇范圍。

       維布妥昔單抗在中國(guó)的獲批是基于三項(xiàng)臨床研究SG035-0004、SG035-0003、C25007的數(shù)據(jù)。其中，在SG-035-0004研究中，針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性間變大細(xì)胞淋巴瘤，58例患者中97%的復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者可實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小，其5年生存率提高至60%；在SG035-0003研究中，94%的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的患者可實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小，其中位總生存期（OS）從歷史27.6個(gè)月提升至40.5個(gè)月；在C25007研究中，在既往至少接受一次化療方案且開(kāi)始維布妥昔單抗治療時(shí)不適合進(jìn)行干細(xì)胞移植（SCT）或多藥化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者（n=60）中，客觀緩解率（ORR）為50%（95% CI，37: 63%）。

       數(shù)十年來(lái)，國(guó)內(nèi)sALCL或cHL的治療方案選擇范圍較窄，作為靶向CD30的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物，維布妥昔單抗能夠填補(bǔ)中國(guó)CD30陽(yáng)性淋巴瘤治療藥物領(lǐng)域的空白。

       ♦ 5月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)MET抑制劑卡馬替尼治療肺癌

       卡馬替尼作為一種口服的高選擇性小分子MET抑制劑，于2020年5月6日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。最重要的是，卡馬替尼（Tabrecta、capmatinib、INC280）是FDA批準(zhǔn)的針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET 14跳躍突變的NSCLC患者的首款靶向藥。

       就在剛剛落幕的2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，卡馬替尼作為肺癌新一代MET靶向藥可謂風(fēng)光無(wú)限，成績(jī)突出！

       結(jié)果顯示，在初治患者(28例，先前沒(méi)有接受過(guò)治療)中，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的客觀緩解率(ORR)為67.9%，疾病控制率(DCR)為96.4%。研究者評(píng)估的ORR為60.7%，DCR為96.4%。

       在經(jīng)治患者(69例，先前已接受過(guò)治療，88.4%含鉑化療)中，BIRC評(píng)估的ORR為40.6%，DCR為78.3%。研究者評(píng)估的ORR為42.0%，DCR為76.8%。

       在初治患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為11.14個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.69個(gè)月。在經(jīng)治患者中，DOR為9.72個(gè)月，PFS為5.42個(gè)月。

       在13例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的MET 14突變患者中，約有一半的腦轉(zhuǎn)移患者對(duì)卡馬替尼應(yīng)答，顱內(nèi)ORR達(dá)到54%（7/13）。在這些患者中，有4例完全消除了腦部病變(31%)，另外3例部分緩解（PR）,所有患者顱內(nèi)DCR為92.3%(12/13)。

       ♦ 5月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于RET基因改變的肺癌和甲狀腺癌的首個(gè)療法--Selpercatinib

       2020年5月8日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Retevmo（selpercatinib）用于治療三種類(lèi)型的腫瘤（非小細(xì)胞肺癌，甲狀腺髓樣癌和其他類(lèi)型的甲狀腺癌），selpercatinib是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)高選擇性RET單激酶抑制劑。

       RET基因融合在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌（占所有甲狀腺癌的85%左右）中的發(fā)生率為10%~20%，在甲狀腺髓樣癌中的發(fā)生率為60%左右。

       FDA此次加速批準(zhǔn)selpercatinib主要基于一項(xiàng)涉及上述3種類(lèi)型腫瘤的臨床研究1/2LIBRETTO-001期試驗(yàn)的結(jié)果，LIBRETTO-001 I/II期試驗(yàn)是使用RET抑制劑治療的RET驅(qū)動(dòng)型癌癥患者的最大臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)包括劑量遞增階段(I期)和劑量擴(kuò)增階段(II期)。試驗(yàn)的II期部分的主要終點(diǎn)是客觀緩解率，次要終點(diǎn)是反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期和安全性?；颊呖诜elpercatinib 160 mg每日2次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的**。

       對(duì)RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的療效評(píng)估結(jié)果顯示，在105例曾接受鉑類(lèi)化療的患者中，Selpercatinib治療的ORR為64％，81％應(yīng)答者的DOR≥6個(gè)月；在39例先前未接受過(guò)治療的患者中，ORR為84％，58％應(yīng)答者的DOR≥6個(gè)月。

       對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變MTC成人和兒童（≥12歲）患者的療效評(píng)估結(jié)果顯示，在55例接受卡博替尼、凡德他尼或2種藥物兼用的患者中，ORR為69％，76％應(yīng)答者的DOR≥6個(gè)月；在88例先前未接受卡博替尼或凡德他尼治療的患者中，ORR為73％，61％應(yīng)答者的DOR≥6個(gè)月。

       對(duì)RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和兒童（≥12歲）患者的療效評(píng)估結(jié)果顯示，在19例RAI難治且先前接受另一種全身治療方案的患者中，ORR為79％，87％應(yīng)答者的DOR≥6個(gè)月；在8例RAI難治且未接受任何其他治療方案的患者中，ORR為100％，75％應(yīng)答者的DOR≥6個(gè)月。

       ♦ 5月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)泊馬度胺治療Kaposi肉瘤

       5月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)泊馬度胺（Pomalidomide）擴(kuò)展適應(yīng)證，用于高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）失敗的艾滋病相關(guān)Kaposi肉瘤患者，以及HIV陰性的Kaposi肉瘤成人患者。 本次獲批是基于開(kāi)放標(biāo)簽、單臂臨床試驗(yàn)12-C-0047的結(jié)果。該研究納入28例患者（18例HIV陽(yáng)性，10例HIV陰性），接受口服泊馬度胺（5 mg，qd，d1-21，每28天為一個(gè)治療周期）治療直至疾病進(jìn)展或**不可耐受。主要療效終點(diǎn)為ORR。 結(jié)果顯示，HIV陽(yáng)性患者的ORR為67％，中位DOR為12.5個(gè)月；HIV陰性患者的ORR為80％，中位DOR為10.5個(gè)月。

       ♦ 5月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）四線治療藥Ripretinib

       靶向治療是不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST的主要治療手段。但三線治療進(jìn)展后，四線治療藥物的研發(fā)大多折戟沉沙，令人鼓舞的是，5月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了GIST的首款四線治療新藥--Ripretinib，三線治療后進(jìn)展的GIST患者終于擺脫了后線無(wú)藥可醫(yī)的困境。

       此次Ripretinib獲批是基于Ⅲ期INVICTUS研究結(jié)果。INVICTUS Ⅲ期臨床研究是一項(xiàng)隨機(jī)（2:1）、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心研究，目的是評(píng)估Ripretinib與安慰劑相比的安全性、耐受性和有效性。該研究共入組129例晚期GIST患者，這些患者之前接受過(guò)至少包括伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼在內(nèi)的治療。

       2019年8月，INVICTUS Ⅲ期臨床試驗(yàn)公布結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，Ripretinib治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了85%（HR=0.15，P＜0.0001），無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（中位PFS：6.3個(gè)月[27.6周] vs. 1.0個(gè)月[4.1周]）。次要終點(diǎn)總緩解率（ORR）方面，Ripretinib治療組與安慰劑組相比大幅提高（ORR：9.4% vs. 0%，P=0.0504）。在次要終點(diǎn)總生存期（OS）方面，Ripretinib治療組與安慰劑組相比顯著改善（中位OS：15.1個(gè)月 vs. 6.6個(gè)月，HR=0.36，P=0.0004）。安慰劑組的OS數(shù)據(jù)包括接受安慰劑治療病情進(jìn)展后轉(zhuǎn)向Ripretinib治療的患者數(shù)據(jù)。

       GIST屬于少見(jiàn)的間葉組織腫瘤，占所有胃腸道惡性腫瘤的0.1%~3%，發(fā)病率為1~1.5/10萬(wàn)。而在美國(guó)，每年約有4000~6000名成年人被診斷出患有此病。此次Ripretinib獲批為胃腸道間質(zhì)瘤患者提供了一種新的治療選擇。

       ♦ 5月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌靶向BRCA突變藥物Rucaparib

       5月15日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Rucaparib擴(kuò)展適應(yīng)證，用于接受過(guò)雄激素受體靶向療法和紫杉烷類(lèi)化療、攜帶有害BRCA突變（種系和/或體細(xì)胞）的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治療。

       Rubraca是一種口服小分子PARP1、2、3抑制劑。本次獲批基于TRITON2研究數(shù)據(jù)。該研究在62例有可測(cè)量病灶患者中，評(píng)估了ORR和DOR。結(jié)果顯示， ORR為44％，中位DOR尚無(wú)法評(píng)估（not evaluable），DOR的范圍為1.7~24+個(gè)月。

       ♦ ?5月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Lynparza（olaparib, 奧拉帕利）用于同源重組修復(fù)（HRR）基因突變的mCRPC

       此次獲批基于III期PROfound研究，該研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床III期試驗(yàn)，旨在檢驗(yàn)奧拉帕利已經(jīng)確診的、經(jīng)恩雜魯胺或阿比特龍等新型內(nèi)分泌治療耐藥的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的療效和安全性，這些患者都是通過(guò)NGS檢測(cè)組織的基因突變情況，主要是DNA同源重組修復(fù)（HRR）缺陷相關(guān)的基因，如BRCA1/2、ATM、CDK12等。入組人群被分為隊(duì)列A（具有BRCA1/2、ATM突變患者）和隊(duì)列B（具有HHR通路上其他12個(gè)基因突變的患者）。

       結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)--隊(duì)列A的影像學(xué)PFS顯示，相比恩雜魯胺或阿比特龍對(duì)照組，奧拉帕利可以明顯改善rPFS，分別為7.39：3.55個(gè)月（HR0.34,95%CI，0.25-0.47；P＜0.0001），降低了66%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。OS為19.1 vs 14.7 月 (HR 0.69; 95% CI: 0.50, 0.97, p=0.0175) ，ORR 33% vs 2% (p<0.0001)。同時(shí)奧拉帕利在整個(gè)HRR基因突變?cè)囼?yàn)人群中也顯示出了rPFS獲益，5.8個(gè)月：3.5個(gè)月，將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了51%（HR=0.49；p值<0.0001）。而在晚期前列腺癌中，大約20-30%的患者發(fā)生同源重組修復(fù)（HRR）基因突變。為近1/3晚期內(nèi)分泌耐藥的難治前列腺癌患者提供出有效治療藥物！

       ♦ 5月26日，又一個(gè)國(guó)產(chǎn)PD1上市申請(qǐng)獲國(guó)家NMPA受理！

       5月26日，中國(guó)生物制藥宣布，公司與康方生物科技共同開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的抗PD-1單抗藥物安尼可（通用名：派安普利，研發(fā)代號(hào)：AK105）的新藥上市申請(qǐng)，已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者。截至目前，AK105將成為國(guó)內(nèi)獲批九個(gè)PD1/PD-L1單抗后的第十個(gè)受理免疫藥物。

       ♦ 5月29日，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗獲FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)肝細(xì)胞癌一線免疫療法

       5月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌（HCC）患者，成為了首個(gè)也是目前唯一一個(gè)用于肝細(xì)胞癌一線治療的免疫療法。本次阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗獲批的主要依據(jù)是全球多中心III期臨床試驗(yàn)IMbrave150的研究結(jié)果。

       研究招募了501例未接受過(guò)系統(tǒng)性治療的無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞肝癌患者，按2:1隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組接受阿替利珠單抗與貝伐珠單抗單抗聯(lián)合治療，對(duì)照組接受索拉非尼治療。

       結(jié)果顯示：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的患者中位OS尚未達(dá)到，索拉非尼治療組的患者中位OS為13.2個(gè)月，聯(lián)合治療組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。聯(lián)合組的患者中位PFS為6.8個(gè)月，索拉非尼治療組的患者中位PFS為4.3個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%。

       除了上述批準(zhǔn)的抗癌藥物外，5月還有很多抗癌新療法的獲批，這里就不一一細(xì)述。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，越來(lái)越多的新藥即將研發(fā)上市，更多癌種也正朝著慢性病的方向發(fā)展。

       參考文獻(xiàn)：

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       2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: T-Cell Lymphomas (Version 1.2020)；

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       4.Younes, A., et al. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma. Journal of Clinical Oncology 2012 30:18, 2183-2189；

       5.Chen R., et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2016; 128 (12): 1562-1566；

       6.Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Brentuximab (Adcetris) for Hodgkin Lymphoma - Resubmission. 2019；

       7. FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion. Published May 8, 2020. https://bit.ly/3beo62M. Accessed Published May 8, 2020；

       8. FDA approves ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumor. http://www.fda.gov/.