2020年9月10日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心再放大招，官網(wǎng)發(fā)布《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見稿，征求意見截止時間2020年10月9日，一石激起千層浪，此變更技術(shù)指南對生物制品行業(yè)具有深遠的意義。此次的《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見稿的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實際申報要求，彌補了生物制品臨床試驗期間變更監(jiān)管的空白，有助于確保受試者安全，推動協(xié)調(diào)生物制品臨床試驗及上市注冊進程，同時也為生物制品研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求，臨床試驗期間生物制品藥學(xué)變更如何合規(guī)是當(dāng)前生物制品上市許可持有人（MAH）最迫切關(guān)心的問題。
一、對標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)，高標(biāo)準(zhǔn)的中國造生物制品
為規(guī)范臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究及其變更，滿足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護臨床受試者的健康，CDE以現(xiàn)有國家頒布的相關(guān)法律、法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，立足國內(nèi)生物制品注冊申報現(xiàn)狀，借鑒發(fā)達國家的先進管理理念，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進性相結(jié)合原則，經(jīng)過前期調(diào)研、初稿撰寫、專家座談會討論以及部門技委會討論后，形成了《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，本指南引用主要國內(nèi)外參考文獻和指導(dǎo)原則，清單如下：
二、臨床期間變更覆蓋范圍和前提條件
藥物臨床試驗?zāi)康氖谴_證試驗藥物的療效與安全性而開展的系列性研究。臨床試驗期間變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，臨床試驗期間變更研究工作越系統(tǒng)，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助，CDE首先從頂層設(shè)計層面提出了臨床研究期間藥學(xué)變更的覆蓋范圍和前提條件：
(1) 【覆蓋范圍】
"臨床試驗期間"覆蓋申辦者從臨床試驗申辦者獲得臨床試驗?zāi)驹S可后到提交上市申請前的整個階段。
(2) 【前提條件】
臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究具有階段性、漸進性特征，研究的深度和廣度在很大程度上取決于臨床試驗的階段，并與后續(xù)擬開展臨床試驗安全、有效和質(zhì)量可控性的相關(guān)要求相銜接。前提條件是以不增加臨床受試者安全性風(fēng)險為前提，使前期研發(fā)數(shù)據(jù)能夠支持后期臨床試驗的開展，并為生物制品最終上市提供充分的支持性數(shù)據(jù)為目標(biāo)。
三、不同品種臨床研究期間藥學(xué)變更評估的原則
由于不同類型生物制品差別極大，臨床期間變更情形復(fù)雜多樣，僅反映了當(dāng)前我們對生物制品臨床試驗期間藥學(xué)研究和變更問題的觀點和認知，內(nèi)容將隨著科學(xué)的發(fā)展和行業(yè)有關(guān)人士對生物制品臨床試驗期間研究和變更認識的深入及時修訂與更新，不同類型的生物制品臨床期間藥學(xué)研究和變更的側(cè)重點不同。
(1) 創(chuàng)新型生物制品：
創(chuàng)新型生物制品是指境內(nèi)外均未上市的生物制品，在早期臨床階段，通常建議應(yīng)建立與產(chǎn)品安全相關(guān)的過程控制（包括工藝參數(shù)和驗收標(biāo)準(zhǔn)）及關(guān)鍵步驟的可接受標(biāo)準(zhǔn)。非安全性相關(guān)的過程控制、可接受標(biāo)準(zhǔn)和行動限，應(yīng)隨著研發(fā)不斷地完善；在確證性臨床時，鼓勵采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝和標(biāo)準(zhǔn)。
(2) 已上市生物制品
已上市生物制品相關(guān)研究成熟度和基礎(chǔ)條件較高，成藥確定性通常較強，臨床試驗的風(fēng)險性能夠通過擴充臨床前研究使其控制在相對較低的水平，臨床期間藥學(xué)研究和變更應(yīng)在具備商業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和基礎(chǔ)上，重在局部調(diào)整優(yōu)化和銜接性研究，提前為上市做驗證準(zhǔn)備。特別是在減免階段性臨床試驗及人體數(shù)據(jù)要求時，不僅應(yīng)提供確保受試者安全性的藥學(xué)研究，還應(yīng)補充支持產(chǎn)品有效性評價的藥學(xué)研究。
(3) 改良型生物制品
改良型生物制品是指對境內(nèi)或境外已上市生物制品進行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改進，且具有明顯優(yōu)勢的生物制品，改良型生物制品介于上述兩類生物制品之間，臨床申辦者可根據(jù)品種的具體改良特點及改良的成熟度與安全性等信息，結(jié)合臨床試驗期間研發(fā)策略及創(chuàng)新型、已上市生物制品階段性要求，適時完成各階段的藥學(xué)研究和變更工作。
(4) 特殊品種
特殊品種，如基因治療、細胞治療等先進療法生物制品，評估變更產(chǎn)生的影響可能相對困難，臨床試驗期間發(fā)生變更進行可比性研究時，建議關(guān)注共用的產(chǎn)品工藝、原材料和質(zhì)量特性等方面，結(jié)合個體差異，綜合評估變更引入的影響和風(fēng)險。。
四、臨床試驗期間藥學(xué)變更后CTD格式資料如何銜接？
推廣CTD格式是加速中國造生物制品申報與世界接軌的橋梁，為更好地進入國際市場做好鋪墊，同時，也是為了鼓勵國內(nèi)企業(yè)開展新藥研發(fā)，進一步規(guī)范注冊資料申報格式和內(nèi)容，為配合2020年7月1日起實施《藥品注冊管理辦法》及《生物制品注冊分類及申報資料要求》，CDE要求物制品申報資料自2020年10月1日起實施CTD格式申報。臨床試驗期間原液和制劑中相關(guān)研究內(nèi)容發(fā)生變更時，可以參照下表內(nèi)容順序起草補充申請資料，銜接CTD格式申報資料。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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