基因治療產(chǎn)品的良好療效，被業(yè)界人士人為將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命。2021年6月4日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，截止日期至2021年7月4日。此指南為本指導(dǎo)原則針對基因治療長期隨訪臨床研究的觀察方法和研究設(shè)計(jì)進(jìn)行討論，著重闡述了基因治療長期隨訪臨床研究的觀察目的、考慮要素、設(shè)計(jì)實(shí)施以及不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮等相關(guān)要求。目前，美國FDA和歐盟EMA均已發(fā)布相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，而國內(nèi)尚無相關(guān)指導(dǎo)原則對基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)，本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、為何制定基因治療產(chǎn)品長期隨訪專門指南？
基因治療：是指通過修飾或操縱基因的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物學(xué)特性以達(dá)到治療目的的治療手段，主要作用機(jī)制有正?；蛱鎿Q致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修飾的基因等方式?；罴?xì)胞的生物學(xué)特性這些變化在體內(nèi)長期存在，可能增加不可預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)。為了評估和降低這類風(fēng)險(xiǎn)，并了解治療效果隨時(shí)間延長的變化，有必要對參加基因治療臨床試驗(yàn)的受試者開展長期隨訪。
基因治療產(chǎn)品長期隨訪的主要目的是收集受試者的遲發(fā)性不良反應(yīng)，了解基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)情況，從而識(shí)別并降低接受基因治療產(chǎn)品的患者的長期風(fēng)險(xiǎn)。此外，考慮到基因治療產(chǎn)品長期作用的特點(diǎn)，觀察療效隨時(shí)間的變化情況也是長期隨訪的重要目的。目前，美國FDA和歐盟EMA均已發(fā)布相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，經(jīng)查詢，歐盟EMA于2010年發(fā)布的《有關(guān)基因治療產(chǎn)品給藥后患者隨訪的指南（Guideline on follow-up of patients administered with gene therapy medicinal products）》指南；美國FDA于2020年1月發(fā)布的《人類基因治療產(chǎn)品給藥后的長期隨訪（Long-term Follow-up After Administration of Human Gene Therapy Products）》指南，考慮到國內(nèi)尚無相關(guān)指導(dǎo)原則對基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)，CDE在充分調(diào)研國內(nèi)外同品種研發(fā)情況以及相關(guān)臨床試驗(yàn)技術(shù)要求基礎(chǔ)上，起草了《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。
二、基因治療產(chǎn)品長期隨訪觀察時(shí)間梳理
長期隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。具體產(chǎn)品的隨訪時(shí)間取決于產(chǎn)品的特性和體內(nèi)存在時(shí)間、轉(zhuǎn)基因表達(dá)時(shí)間、遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期時(shí)間及發(fā)生率、受試者適應(yīng)癥和預(yù)期生存期、給藥途徑、以及長期隨訪的其他觀察目的。隨著隨訪數(shù)據(jù)的積累，研究者和研究申辦方可能會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的存在情況、轉(zhuǎn)基因表達(dá)和臨床表現(xiàn)的持續(xù)評估情況，延長或縮短長期隨訪的持續(xù)時(shí)間。一般而言，針對不同類型的基因治療產(chǎn)品長期隨訪觀察時(shí)間建議如下表：
三、基因治療產(chǎn)品長期隨訪風(fēng)險(xiǎn)評估策略
當(dāng)前基因治療產(chǎn)品的發(fā)展勢頭強(qiáng)勁，據(jù)報(bào)道全球正在進(jìn)行的基因治療臨床試驗(yàn)超過2000項(xiàng)。但它也會(huì)對人體帶來長期或永 久性影響，接受基因治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，識(shí)別并降低接受基因治療產(chǎn)品的患者的長期風(fēng)險(xiǎn)，受試者可能需要接受長期隨訪，長期隨訪觀察中遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于以下幾個(gè)要素：
參考文獻(xiàn)
[1] http://www.cde.org.cn
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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