2021年8月27日，全國(guó)團(tuán)體信息平臺(tái)發(fā)布了由上海藥品審評(píng)核查中心和上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)組織起草的《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求》（T/SHPPA 010-2021）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)2021年09月28日起實(shí)施。此《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證的技術(shù)要求，包括構(gòu)建基本要求、應(yīng)用功能、藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)獲取、合規(guī)管理和預(yù)警、實(shí)施、風(fēng)險(xiǎn)管理和數(shù)據(jù)格式和接口。本文件適用于藥品生產(chǎn)過(guò)程中開(kāi)展質(zhì)量保證相關(guān)活動(dòng)的數(shù)字化設(shè)計(jì)與實(shí)踐，彌補(bǔ)了國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求的空白。

       一、藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求知多少？

       數(shù)字化質(zhì)量保證通過(guò)監(jiān)測(cè)藥品生產(chǎn)過(guò)程中影響藥品質(zhì)量關(guān)鍵數(shù)據(jù)的出錯(cuò)、篡改、忽視，以提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證水平，類(lèi)似于飛機(jī)中的電子記錄儀-"黑匣子"。2020年年7月1日國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布新修訂版GMP附錄《生物制品》從法規(guī)層面，要求企業(yè)采用實(shí)時(shí)采集數(shù)據(jù)的信息化系統(tǒng)記錄數(shù)據(jù)，其中涉及到藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求如下：**生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)采用信息化手段如實(shí)記錄生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程中形成的所有數(shù)據(jù)，確保生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求。對(duì)于人工操作（包括人工操作、觀察及記錄等）步驟，應(yīng)將該過(guò)程形成的數(shù)據(jù)及時(shí)錄入相關(guān)信息化系統(tǒng)或轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)，確保相關(guān)數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整和可追溯（第五十九條原文）。由此可見(jiàn)，這應(yīng)該是當(dāng)前**等生物制品企業(yè)數(shù)字化質(zhì)量保證最迫切的任務(wù)，2021年3月初，浙江省藥監(jiān)局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處負(fù)責(zé)人介紹，在浙江省啟動(dòng)了藥品智慧監(jiān)管'黑匣子'工程建設(shè)，利用數(shù)字化手段，從藥品生產(chǎn)源頭搜集影響藥品質(zhì)量關(guān)鍵數(shù)據(jù)，通過(guò)數(shù)據(jù)分析判斷藥品質(zhì)量是否達(dá)標(biāo)；2021年8月27日，由上海藥品審評(píng)核查中心和上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)組織起草的《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求》（T/SHPPA 010-2021）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)正式發(fā)布，進(jìn)一步推動(dòng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管數(shù)字化改革的生動(dòng)實(shí)踐。在確保藥企核心數(shù)據(jù)安全的前提下，利用終端數(shù)據(jù)進(jìn)行安全監(jiān)管和事故調(diào)查，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)非現(xiàn)場(chǎng)智能化監(jiān)管，做到一鏈存證、一盒管數(shù)據(jù)、雙向管安全、風(fēng)險(xiǎn)可追溯。

       二、《藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證技術(shù)要求》標(biāo)準(zhǔn)信息

       三、起草單位、執(zhí)行單位、起草人和主要技術(shù)內(nèi)容

       四、數(shù)字化質(zhì)量保證"黑匣子"技術(shù)如何監(jiān)管藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)

       （一）收集儲(chǔ)存影響藥品質(zhì)量的哪些關(guān)鍵信息呢？

       數(shù)字化質(zhì)量保證是指采用數(shù)字化手段運(yùn)行的一系列用于規(guī)范和監(jiān)督藥品生命周期過(guò)程的程序、模塊、功能、算法或組件。通過(guò)規(guī)范藥品生產(chǎn)過(guò)程中數(shù)字化質(zhì)量保證相關(guān)技術(shù)的構(gòu)建與實(shí)施，合理利用數(shù)字化技術(shù)和工具及時(shí)獲取格式規(guī)范的數(shù)據(jù)，通過(guò)對(duì)獲取數(shù)據(jù)的記錄、評(píng)估以及回顧，提升質(zhì)量保證自動(dòng)化程度，以促進(jìn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證工作更加可靠、合規(guī)、可及、協(xié)同、精準(zhǔn)，數(shù)字化"黑匣子"技術(shù)會(huì)收集儲(chǔ)存影響藥品質(zhì)量的哪些關(guān)鍵信息呢？

       (1) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、工藝特性、批準(zhǔn)文件評(píng)估確定，并有書(shū)面文件規(guī)定。獲取的CQAs包括但不限于關(guān)鍵中間體及產(chǎn)品的鑒別、純度、含量、效價(jià)、安全以及影響穩(wěn)定性的因素等（如適用）。

       (2) 關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)應(yīng)依據(jù)工藝過(guò)程中的控制參數(shù)、范圍限度、設(shè)計(jì)空間、批準(zhǔn)文件評(píng)估確定，并有書(shū)面文件規(guī)定。獲取的CPPs包括但不限于投料量、溫度、時(shí)長(zhǎng)、濕度、壓力、流速、轉(zhuǎn)速等（如適用）。

       (3) 關(guān)鍵物料數(shù)據(jù)獲取原料藥/原材料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料等與生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵物料信息，包括但不限于批號(hào)、供應(yīng)商、效期、儲(chǔ)運(yùn)條件等（如適用）。

       (4) 偏差數(shù)據(jù)獲取偏差及調(diào)查記錄，包括但不限于偏差發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、影響范圍（批次影響、生產(chǎn)步驟影響等）、調(diào)查、結(jié)論等（如適用）。

       (5) 放行操作記錄獲取放行活動(dòng)中的相關(guān)信息，包括但不限于放行批次、放行條件、放行人、放行時(shí)間等（如適用）。

       (6) 關(guān)鍵授權(quán)記錄獲取關(guān)鍵授權(quán)信息，包括但不限于對(duì)關(guān)鍵系統(tǒng)(如DQA、生產(chǎn)批放行系統(tǒng)、質(zhì)量管理系統(tǒng)等)和關(guān)鍵數(shù)據(jù)的授權(quán)操作，以及申請(qǐng)及授權(quán)人、申請(qǐng)人資質(zhì)、申請(qǐng)及授予日期、申請(qǐng)與授權(quán)的內(nèi)容等。

       (7) 其他重要要素根據(jù)質(zhì)量體系評(píng)估和實(shí)際需要，獲取《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法規(guī)文件中要求的其他的重要要素，如：相關(guān)設(shè)施設(shè)備的信息關(guān)聯(lián)或獲取等。

       （二）數(shù)字化質(zhì)量保證如何合規(guī)管理？

       出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)通過(guò)DQA限制進(jìn)一步操作以避免危害擴(kuò)大或進(jìn)一步違規(guī)。

       (1) 無(wú)視重要報(bào)警。發(fā)現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的異常報(bào)警后未及時(shí)記錄和/或調(diào)查。

       (2) 非授權(quán)操作。試圖進(jìn)行未經(jīng)授權(quán)的操作，或擅自使用他人賬號(hào)，或操作過(guò)程違反SOP關(guān)鍵步驟要求。

       (3) 放行過(guò)于寬松。生產(chǎn)過(guò)程偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、超趨勢(shì)、超預(yù)期等情況出現(xiàn)時(shí)未按規(guī)定調(diào)查即試圖放行。

       (4) 人員資質(zhì)未確認(rèn)。在未確認(rèn)人員資質(zhì)且未經(jīng)培訓(xùn)，或超出本職工作范圍的情況下，擅自進(jìn)行檢驗(yàn)、生產(chǎn)等關(guān)鍵操作。

       (5) 超期和超時(shí)。發(fā)生超出有效期限或超出正常時(shí)限的情形，如：?注冊(cè)批件、生產(chǎn)許可等批準(zhǔn)或備案文件已超出效期；?試劑、物料、中間品或成品存放已超出效期；?對(duì)照品復(fù)驗(yàn)或計(jì)量設(shè)備校驗(yàn)已超出效期；?上崗培訓(xùn)等相關(guān)人員資質(zhì)超過(guò)效期；?系統(tǒng)對(duì)特定請(qǐng)求的響應(yīng)超時(shí)。

       （三）數(shù)字化質(zhì)量保證質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)如何預(yù)警？

       出現(xiàn)下列情況時(shí)，及時(shí)通過(guò)數(shù)字化質(zhì)量保證系統(tǒng)給相關(guān)負(fù)責(zé)人員發(fā)送風(fēng)險(xiǎn)提示。

       (1) 超出警戒線(xiàn)或超出趨勢(shì)。生產(chǎn)過(guò)程、檢驗(yàn)過(guò)程或環(huán)境監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)超出警戒線(xiàn)，或超出趨勢(shì)（如適用）。

       (2) 過(guò)程未完成。過(guò)程中的環(huán)節(jié)缺失，或關(guān)鍵數(shù)據(jù)未提交，或電子簽名未簽署等。

       (3) 數(shù)據(jù)可靠性措施受到挑戰(zhàn)。未執(zhí)行根據(jù)質(zhì)量體系評(píng)估和/或法規(guī)及行業(yè)規(guī)范（如PIC/S數(shù)據(jù)可靠性指南等）要求用以保證數(shù)據(jù)可靠性的控制措施。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.ttbz.org.cn

       [2] news.hangzhou.com.cn