臨床試驗(yàn)期間，申辦者如何評(píng)價(jià)和報(bào)告?zhèn)€例安全性報(bào)告？

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作者：滴水司南來(lái)源：滴水司南

2022-07-19

2022年7月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局CDE官網(wǎng)發(fā)布了《申辦者臨床試驗(yàn)期間安全性評(píng)價(jià)和安全性報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，有助于試驗(yàn)藥物的整體安全性評(píng)價(jià)，從而提升臨床試驗(yàn)期間藥物警戒能力。

申辦者臨床試驗(yàn)期間安全性評(píng)價(jià)和安全性報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則

隨著《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（2021年12月1日起實(shí)施）的發(fā)布和實(shí)施，作為藥物警戒工作指南針，明確要求申辦者應(yīng)建立完善的藥物警戒體系，對(duì)臨床試驗(yàn)期間的安全風(fēng)險(xiǎn)管理承擔(dān)主體責(zé)任，以充分保護(hù)受試者安全。為更好地推動(dòng)和指導(dǎo)申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)期間的安全性信息及時(shí)評(píng)價(jià)和報(bào)告，2022年7月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局CDE官網(wǎng)發(fā)布了《申辦者臨床試驗(yàn)期間安全性評(píng)價(jià)和安全性報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，是首個(gè)明確技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告要求的指南，有助于指導(dǎo)申辦者采用科學(xué)的方法對(duì)臨床試驗(yàn)期間個(gè)例安全性報(bào)告進(jìn)行評(píng)估。對(duì)累積性安全性數(shù)據(jù)定期進(jìn)行匯總分析，有助于試驗(yàn)藥物的整體安全性評(píng)價(jià)，從而提升臨床試驗(yàn)期間藥物警戒能力。

一、聊聊臨床試驗(yàn)期間需要了解的藥物警戒幾個(gè)概念

臨床試驗(yàn)期間的安全性評(píng)價(jià)包括個(gè)例安全性報(bào)告的評(píng)價(jià)和安全性數(shù)據(jù)的匯總分析評(píng)價(jià)，了解幾個(gè)基本概念，有便于理解本指導(dǎo)原則。

1、申辦者：指負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的發(fā)起、管理和提供臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的個(gè)人、組織或者機(jī)構(gòu)。

2、個(gè)例安全性報(bào)告（Individual Case Safety Report，簡(jiǎn)稱ICSR），是指描述臨床試驗(yàn)中個(gè)體受試者發(fā)生的不良事件信息的報(bào)告。

3、安全性數(shù)據(jù)的匯總分析：是通過(guò)定期對(duì)試驗(yàn)藥物所有已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)（包括ICSR）及其他相關(guān)安全性信息進(jìn)行綜合分析，以持續(xù)動(dòng)態(tài)進(jìn)行安全性信息的監(jiān)測(cè)和評(píng)估。

4、不良事件（advers event，AE）：指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系。

5、嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE），指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長(zhǎng)住院時(shí)間，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫(yī)學(xué)事件。

6、藥物不良反應(yīng)：指臨床試驗(yàn)中發(fā)生的任何與試驗(yàn)用藥品可能有關(guān)的對(duì)人體有害或者非期望的反應(yīng)。試驗(yàn)用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個(gè)合理的可能性，即不能排除相關(guān)性.

7、嚴(yán)重不良反應(yīng)：指以下情形之一：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命，指嚴(yán)重病人即刻存在死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并非是指假設(shè)將來(lái)發(fā)展嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)死亡；（3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；（4）永久或顯著的功能喪失；（5）致畸、致出生缺陷；（6）其他重要醫(yī)學(xué)事件：必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對(duì)其他的情況加速報(bào)告，如重要醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學(xué)措施來(lái)預(yù)防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴(yán)重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過(guò)敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。

8、可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)：指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊(cè)、已上市藥品的說(shuō)明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

二、臨床試驗(yàn)期間個(gè)例安全性報(bào)告的相關(guān)政策法規(guī)要求

國(guó)內(nèi)目前實(shí)施ICH E2A指導(dǎo)原則，但I(xiàn)CH E2A指導(dǎo)原則僅關(guān)注個(gè)例安全性報(bào)告，對(duì)累積性安全性數(shù)據(jù)匯總分析的評(píng)價(jià)和報(bào)告尚無(wú)具體的指導(dǎo)意見(jiàn)，CDE遵照國(guó)內(nèi)法律法規(guī)要求、同時(shí)借鑒國(guó)際指南經(jīng)驗(yàn)起草本技術(shù)指導(dǎo)原則，本著科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結(jié)合原則，筆者梳理了一下臨床試驗(yàn)期間個(gè)例安全性報(bào)告的相關(guān)政策法規(guī)，包括但不限于以下政策，如有遺漏，歡迎大家補(bǔ)充：

名稱	發(fā)布日期	狀態(tài)	法規(guī)解讀
《藥品注冊(cè)管理辦法》	2020年3月30日	頒布實(shí)施	2020年7月1日施行的《藥品注冊(cè)管理辦法》，明確了對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求及時(shí)向藥品審評(píng)中心報(bào)告。根據(jù)安全性風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊(cè)等加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制的措施，必要時(shí)可以要求申辦者暫?；蛘呓K止藥物臨床試驗(yàn)；藥物臨床試驗(yàn)期間，發(fā)生藥物臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評(píng)估對(duì)受試者安全的影響。
《關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號(hào)）	2018年1月25日	頒布實(shí)施	總局在加入ICH后，首次公告我國(guó)適用ICH指導(dǎo)原則。決定適用5個(gè)ICH二級(jí)指導(dǎo)原則。明確自2018年5月1日起，藥物臨床研究期間報(bào)告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1：監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》。
藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序	2018年4月27日	頒布實(shí)施	為落實(shí)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號(hào)）的要求而制定的相關(guān)指導(dǎo)原則，明確了申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)期間，判斷與試驗(yàn)藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均需要按本標(biāo)準(zhǔn)和程序以個(gè)例安全性報(bào)告的方式快速報(bào)告；申請(qǐng)人和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達(dá)成一致時(shí)，其中任一方判斷不能排除與試驗(yàn)藥物相關(guān)的，也應(yīng)該進(jìn)行快速報(bào)告。
關(guān)于<藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序>有關(guān)事項(xiàng)的通知	2018年6月3日	頒布實(shí)施	自2018年5月1日起實(shí)施E2B R2的時(shí)限放寬到2019年5月1日，在2019年5月1日前，申請(qǐng)人可按照E2B（R2）格式傳輸個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）。申請(qǐng)人在實(shí)現(xiàn)E2B（R3）遞交后，為了不影響后續(xù)藥品審評(píng)中心數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)和使用，需要將之前按照E2B（R2）格式傳輸?shù)膱?bào)告，以E2B（R3）的格式再次遞交。
關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告（2018年第50號(hào)）	2018年7月27日	頒布實(shí)施	對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒理研究提示重大安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，申請(qǐng)人應(yīng)按照《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》中相關(guān)要求向藥審中心遞交（個(gè)例）安全性報(bào)告。藥審中心可以根據(jù)審查需要，要求申請(qǐng)人修改臨床試驗(yàn)方案，必要時(shí)暫停臨床試驗(yàn)。
E2B(R2)安全性消息處理和個(gè)例安全性報(bào)告技術(shù)規(guī)范	2018年7月30日	頒布實(shí)施	為保障在2019年5月1日之前已具備E2B(R2)傳輸條件,但尚無(wú)法按照E2B(R3)傳輸?shù)纳暾?qǐng)人能夠按規(guī)定報(bào)告臨床期間ICSR,CDE按照ICH技術(shù)指導(dǎo)原則要求，組織起草了該指導(dǎo)原則，明確申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)完成系統(tǒng)配置,并按照本規(guī)范要求正式實(shí)施E2B(R2),時(shí)間不得晚于2018年10月1日。
《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見(jiàn)問(wèn)答（1.0版）》	2019年4月11日	頒布實(shí)施	該文件對(duì)《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》的反饋問(wèn)題，包括但不限于快速報(bào)告的范圍、快速報(bào)告的時(shí)限、提交方式、關(guān)于購(gòu)買第三方服務(wù)、Gateway賬戶申請(qǐng)及測(cè)試申請(qǐng)人之窗與XML格式文件、E2B數(shù)據(jù)元素相關(guān)要求、破盲與陽(yáng)性對(duì)照藥、安慰劑報(bào)告問(wèn)題、受理號(hào)填寫等方面的問(wèn)題進(jìn)行了統(tǒng)一解釋和澄清。
《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》	2020年04月26日	頒布實(shí)施	自2020年7月1日起施行，明確規(guī)定除試驗(yàn)方案或者其他文件（如研究者手冊(cè)）中規(guī)定不需立即報(bào)告的嚴(yán)重不良事件外，研究者應(yīng)當(dāng)立即向申辦者書面報(bào)告所有嚴(yán)重不良事件，隨后應(yīng)當(dāng)及時(shí)提供詳盡、書面的隨訪報(bào)告。嚴(yán)重不良事件報(bào)告和隨訪報(bào)告應(yīng)當(dāng)注明受試者在臨床試驗(yàn)中的鑒認(rèn)代碼，而不是受試者的真實(shí)姓名、公民身份號(hào)碼和住址等身份信息。試驗(yàn)方案中規(guī)定的、對(duì)安全性評(píng)價(jià)重要的不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常值，應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)方案的要求和時(shí)限向申辦者報(bào)告；涉及死亡事件的報(bào)告，研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和倫理委員會(huì)提供其他所需要的資料，如尸檢報(bào)告和最終醫(yī)學(xué)報(bào)告；研究者收到申辦者提供的臨床試驗(yàn)的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時(shí)簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時(shí)盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會(huì)報(bào)告由申辦方提供的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。
《藥物臨床試驗(yàn)期間安全信息評(píng)估與管理規(guī)范（試行）》	2020年7月1日	頒布實(shí)施	重申臨床試驗(yàn)期間，申請(qǐng)人應(yīng)提交SUSAR個(gè)例報(bào)告、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息報(bào)告相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》執(zhí)行和DSUR相關(guān)要求按照藥審中心發(fā)布的《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告管理規(guī)范（試行）》執(zhí)行。