日前,強生公司及其合作伙伴傳奇生物因“產(chǎn)能供應(yīng)問題”,決定暫時不在英國推出CAR-T產(chǎn)品Carvykti,并已退出在英國的報銷評估程序。
Carvykti是傳奇生物的一款靶向BCMA的CAR-T細胞療法,于2022年2月獲FDA批準上市。在美國市場,傳奇生物與強生進行合作,共同進行Carvykti的商業(yè)化推廣。事實上,在美國市場,產(chǎn)能供應(yīng)問題也伴隨著Carvykti。在年初的財報電話會議上,強生首席執(zhí)行官Joaquin Duato也強調(diào)了Carvykti產(chǎn)能不足的問題,他表示:“對Carvykti的需求非常強勁,強生正在努力建立產(chǎn)能并擴大其供應(yīng)商網(wǎng)絡(luò)。”
為了解決產(chǎn)能問題,傳奇生物曾在去年10月公布了一項計劃,將對強生在新澤西州Raritan的一家共享細胞療法制造工廠的投資增加一倍。合作伙伴還在比利時Ghent建造另一個工廠。盡管投入了大量資金,但強生發(fā)言人依然沒有給出解決產(chǎn)能不足的確切時間表。
CAR-T細胞治療市場空間巨大,但產(chǎn)能問題一直堪憂
CAR-T細胞治療,又稱嵌合抗原受體T細胞療法,是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。近年來,以CAR-T為代表的細胞療法已經(jīng)在治療多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多種癌癥的臨床試驗中取得了成功,改變了癌癥治療格局,是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究最前沿也是最熱門的方向之一。
自2017 年 8 月,諾華的CAR-T細胞療法Kymriah 經(jīng)FDA批準上市后,細胞療法的序幕徹底拉開。隨后賽道逐漸升溫,全球藥企蜂擁而至。FDA陸續(xù)批準上市了吉利德/Kite的 Yescarta 和 Tecartus、BMS的Breyanzi和Abecma、傳奇生物的Carvykti(西達基奧侖賽)等。根據(jù)Global Date數(shù)據(jù),目前全球還有800多種細胞治療產(chǎn)品處于臨床階段,其中絕大多數(shù)為CAR-T療法。
全球已上市CAR-T產(chǎn)品(公開資料)
據(jù)Coherent Market Insights預(yù)測,在2018-2028年期間,全球CAR-T細胞治療市場規(guī)模的平均年復(fù)合增長將達46.1%,預(yù)計到2030年市場規(guī)模可達218億美元。
雖然市場空間巨大,但產(chǎn)能問題一直影響著CAR-T的可及性。除了傳奇生物Carvykti受影響外,吉利德/Kite、諾華、BMS的CAR-T療法都曾遭遇產(chǎn)能瓶頸。BMS的首席商務(wù)官Chris Boerner曾表示,導(dǎo)致Abecma供應(yīng)缺口的一個主要原因是制造細胞療法的病毒載體短缺。他還指出,病毒載體供應(yīng)受限的問題一直困擾著全球CAR-T細胞療法制造業(yè)。
那么什么是病毒載體?為何會造成短缺現(xiàn)象?藥企又是如何解決的呢?
CAR-T療法的關(guān)鍵原材料——慢病毒載體
臨床上,CAR-T的生產(chǎn)制備過程主要包括T細胞的富集和分離、T細胞活化、擴增。使用病毒或非病毒載體系統(tǒng)進行CAR基因轉(zhuǎn)移、然后在體外進行CAR-T細胞擴增,最后將制成的CAR-T細胞產(chǎn)品進行低溫貯藏,整個制造周期一般需要2~4周。在整個過程中,將特定的CAR分子轉(zhuǎn)導(dǎo)進T細胞是非常重要的環(huán)節(jié)。
CAR分子遞送進入T細胞的方法分為兩大類:病毒載體轉(zhuǎn)染和非病毒載體轉(zhuǎn)染。其中病毒載體轉(zhuǎn)染主要包括:γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、慢病毒載體。非病毒載入主要有電穿孔、細胞擠壓和納米粒子遞送系統(tǒng)等。
目前,用于CAR-T的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)主流方法仍是病毒轉(zhuǎn)導(dǎo),主要有γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒。γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒在轉(zhuǎn)錄起始位點和CpG島附近表現(xiàn)出優(yōu)先插入,這有導(dǎo)致細胞癌化的風(fēng)險。另外,γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒不能感染非分裂細胞、而且病毒滴度低,因此,在臨床試驗中,γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒已逐漸被慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)所取代。
慢病毒載體是一種源于人類免疫缺陷病毒(HIV)的基因載體。在構(gòu)建慢病毒載體時,為了避免產(chǎn)生有復(fù)制能力的病毒,會把HIV-1基因組分裝于不同的質(zhì)粒鐘,再共轉(zhuǎn)染細胞,最終獲得只有一次感染能力而無復(fù)制能力的慢病毒載體。與γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒相比,慢病毒可攜帶的外源基因片段更大,并可以感染分裂和非分裂細胞,而且優(yōu)先插入基因的內(nèi)含子,致癌風(fēng)險較低。一系列優(yōu)勢,讓慢病毒成為細胞療法的主流載體。目前大部分CAR-T細胞的制備均使用慢病毒載體,如諾華的Kymriah和藥明巨諾的瑞基奧侖賽等,均是依靠慢病毒載體完成CAR-T細胞制造。
但是慢病毒載體工藝以及大規(guī)模GMP生產(chǎn)的難度較高、產(chǎn)能短缺已成為細胞與基因療法藥物開發(fā)的主要瓶頸之一。
國內(nèi)自建產(chǎn)能成為主要解決方案
為了保障未來CAR-T放量后的產(chǎn)能需求,在國內(nèi),CAR-T產(chǎn)品較為成熟的企業(yè)已經(jīng)走上了自建產(chǎn)能的道路。
復(fù)興凱特
復(fù)星凱特目前的CAR-T商業(yè)化生產(chǎn)基地位于上海張江創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)基地,根據(jù)復(fù)星醫(yī)藥2021年度業(yè)績媒體溝通會公開信息顯示,當(dāng)前CAR-T的商業(yè)化生產(chǎn)基地可滿足一到兩年的產(chǎn)能需要。公司也在同步建設(shè)第二個綜合生產(chǎn)線。
藥明巨諾
藥明巨諾的CAR-T商業(yè)化生產(chǎn)基地位于蘇州工業(yè)園區(qū),占地約10000平方米,產(chǎn)量達5000例自體CAR-T產(chǎn)品,通過資質(zhì)認定且全面按照GMP標準運營,可滿足每年2500例自體CAR-T細胞治療的產(chǎn)能需求。此外,公司用于臨床生產(chǎn)的基地位于上海外高橋,占地約4000平方米,設(shè)計產(chǎn)能約為每年500例。
傳奇生物
傳奇生物與金斯瑞于2019年在鎮(zhèn)江合作建立CAR-T商業(yè)化生產(chǎn)基地,總建筑面積約為150000平方米,可同時滿足中國、美國及歐洲對cGMP的要求。
耀邦生物:非病毒定點整合CAR-T技術(shù)
除了自建產(chǎn)能外,耀邦生物還研發(fā)了創(chuàng)新性非病毒定點整合CAR-T技術(shù),以解決產(chǎn)能瓶頸問題。2022年8月,華東師范大學(xué)研究團隊聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團隊以及邦耀生物研究人員在Nature上發(fā)文報道了這種創(chuàng)新性非病毒定點整合CAR-T技術(shù)(Quikin CART)。
Quikin CART可在不使用病毒載體的情況下,利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù),通過一步電轉(zhuǎn)完成CAR序列在T細胞基因組特定位點(PD1)的精確插入,有效解決了目前CAR-T技術(shù)的病毒使用和隨機整合問題。
這項Quikin CART技術(shù)結(jié)合了非病毒制造工藝和精準基因組編輯的優(yōu)勢,簡化了制造過程,縮短了制備時間,降低了生產(chǎn)成本,同時提高了CAR-T產(chǎn)品的安全性和有效性。Quikin CART技術(shù)使CAR-T細胞的精準化、多樣化改造成為可能。
隨著越來越多的CAR-T產(chǎn)品即將步入臨床,如何快速規(guī)?;剡M行相對個性化的生產(chǎn)制備,并保證產(chǎn)品安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性,是目前行業(yè)面臨的一大挑戰(zhàn)。產(chǎn)能緊張、生產(chǎn)效率不足,以及對復(fù)雜、專門定制化設(shè)施的需求都是病毒載體生產(chǎn)亟待解決的問題,除了擴大產(chǎn)能外,研究人員也提出了多種設(shè)想來進行嘗試與方案的完善,如新的細胞系、懸浮培養(yǎng)以及對于上下游其他步驟的創(chuàng)新突破等,都是提高細胞與基因治療產(chǎn)能的解決方案。未來,隨著生產(chǎn)技術(shù)的進步與更迭,CAR-T產(chǎn)品將變得更加可及。
主要參考資料:
1. J&J shelves Carvykti's UK launch amid manufacturing shortfalls (fiercepharma.com);
2. A. P. Manceur, M. Loignon, R. Gilbert, Cost-Effective Biomanufacturing Of Lentiviral Vectors. Bioprocess Online, 2022.
3. N.Elizalde, J.C.Ramírez, Lentiviral vectors: key challenges andnew developments. Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(6), 667–677.
4.《市場空間巨大!非病毒CAR-T療法成發(fā)展趨勢》,邦耀實驗室,2023-02-24。
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