日前，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，浙江賽默制藥以仿制4類提交的克立硼羅軟膏上市申請獲得CDE承辦受理。目前，國內只有原研藥企輝瑞的克立硼羅軟膏獲批上市，還未有企業(yè)獲批生產(chǎn)克立硼羅軟膏仿制藥。
克立硼羅首仿之爭
克立硼羅是一種新型小分子、非激素、非甾體類抗炎的磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑，由Anacor公司原研。2016年，輝瑞斥資52億美元收購Anacor，獲得克立硼羅等。2016年，克立硼羅獲FDA批準上市（商品名：Eucrisa），用于治療2歲及以上輕至中度特應性皮炎（AD）患者。
在國內，克立硼羅軟膏于2019年被納入《第二批臨床急需境外新藥》名單。2020年7月，克立硼羅獲NMPA批準上市，適應癥為治療2歲及以上患者的輕中度AD，成為中國首 個獲批的非激素性PDE-4抑制劑。2023年8月，克立硼羅軟膏獲批新適應癥，將適用年齡范圍從2歲以上拓展至3個月以上。
除了輝瑞的克立硼羅軟膏獲批外，國內暫無其他企業(yè)獲批上市。不過克立硼羅的核心化合物專利將于2026年到期，目前國內已有多家藥企提交了克立硼羅軟膏仿制藥上市申請，包括南京萬融健誠醫(yī)藥、齊魯制藥、杭州領業(yè)醫(yī)藥、浙江高跖醫(yī)藥、江西科睿藥業(yè)、江蘇萬高藥業(yè)。未來誰將斬獲首仿，尚不可知。
PDE-4抑制劑國內研發(fā)布局
由于AD治療潛在市場需求巨大，這一"錢景"催生了國內PDE-4抑制劑的研發(fā)熱潮。該抑制劑通過抑制機體細胞內環(huán)磷酸腺苷（cAMP）降解，升高細胞內的cAMP以調控促炎細胞因子水平從而抑制炎癥反應，對于包括AD、銀屑病等免疫和炎癥領域相關疾病的治療具有顯著的臨床意義和價值。
目前，國內上市的PDE-4抑制劑只有兩款，分別是輝瑞的克立硼羅以及安進的阿普米司特（2021年獲NMPA批準治療中重度斑塊狀銀屑?。?。國內進入臨床階段的在研PDE-4抑制劑約有十余種。
2021年6月，優(yōu)銳醫(yī)藥和Verona Pharma達成協(xié)議，優(yōu)銳醫(yī)藥將獲得Verona Pharma在研的一款吸入式PDE3/4雙抑制劑新藥Ensifentrine（RPL554）的獨家權利。
Ensifentrine雙重抑制機理使其能夠憑借單一化合物即可兼具支氣管擴張與抗炎活性。Ensifentrine還能激活囊性纖維化跨膜轉導調節(jié)子（CFTR），有利于降低粘液粘度和改善粘膜纖毛清除，賦予了其在囊性纖維化、哮喘和其他呼吸系統(tǒng)疾病中的應用潛力。
在一項III期研究中，結果表明，Ensifentrine組在第12周的平均FEV1曲線下面積（肺功能檢測指標）較基線的變化為94mL（P<0.0001），表示研究達到主要終點。
2021年9月，信達生物與UNION therapeutics共同宣布，雙方就UNION用于治療炎癥性皮膚病的主要候選藥物orismilast--一款處于臨床II期的PDE-4抑制劑，達成協(xié)議，信達生物將獲得orismilast在中國研究、開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。UNION將收到2000萬美元的首付款，并有權獲得累計不超過2.47億美元的里程碑付款等。
在針對特應性皮炎的IIa期臨床研究中，orismilast表現(xiàn)出潛在的BIC潛質，顯示出更好的抗炎作用，以及通過創(chuàng)新的緩釋方式獲得更好的耐受性，有望解決炎癥性皮膚病患者群體的未滿足需求。
2022年11月，濟川藥業(yè)與恒翼生物共同宣布，二者約定在中國內地對恒翼生物擁有的一種PDE-4抑制劑以及組合產(chǎn)品等約定的適應癥進行合作。根據(jù)協(xié)議，濟川藥業(yè)支付的首付款將不超過1.8億人民幣，開發(fā)里程碑付款將不超過1212.5萬美元等。
2023年10月，麗珠醫(yī)藥與蘇州蘭晟醫(yī)藥共同宣布，雙方就蘭晟醫(yī)藥開發(fā)的LS21031簽署了一項在大中華區(qū)的專利及技術轉讓協(xié)議。LS21031是蘭晟醫(yī)藥研發(fā)的一款創(chuàng)新高選擇性PDE-4變構調節(jié)劑，于2023年3月在中國獲批臨床，適應癥為抑郁癥。
根據(jù)協(xié)議，麗珠醫(yī)藥將獲得相關技術，蘭晟醫(yī)藥則獲得1500萬元首付款，后續(xù)還可獲得最高不超過7000萬元的開發(fā)里程碑金和8000萬元的銷售里程金。
PDE-4抑制劑，作為新一代治療炎癥性疾病的藥物，在臨床上取得了亮眼的成績。無論是國內還是國外，這一領域的研究與投資熱潮仍在持續(xù)。另外隨著一些藥品專利到期，仿制藥市場的競爭也日趨激烈。未來，迎接PDE-4賽道的將是一場腥風血雨。
主要參考資料：
1、 https://www.prnasia.com/story/321878-1.shtml.
2、Luelmo J, Gratacós J, Martínez-Losa M M, et al. A report of 4 years of experience of a multidisciplinary unit of psoriasis and psoriatic arthritis[J]. Reumatología Clínica (English Edition), 2014, 10(3): 141-146.
3、Torre Alonso JC, et al. Expert recommendations for the use of apremilast in psoriatic arthritis. Reumatol Clin (Engl Ed). 2022 May 7:S2173-5743(22)00092-2.
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