2024年8月13日，全球知名醫療科技公司Galderma官方宣告，美國食品藥品監督管理局（FDA）已正式接納并授權Nemluvio（學(xué)名nemolizumab）投入市場(chǎng)，專(zhuān)項應用于治療罹患結節性癢疹（PN）的成人患者群體。先前的第3期臨床試驗數據彰顯了顯著(zhù)療效——在接受Nemluvio治療短短四周后，患者們的瘙癢感受即迎來(lái)了大幅度減輕的積極轉變。這一公告中還提到，Nemluvio是首 款獲FDA批準的靶向IL-31信號途徑的單克隆抗體療法。

       結節性癢疹作為一種復雜的神經(jīng)性免疫皮膚疾患，以其慢性和極具削弱性的特質(zhì)，給患者的日常生活帶來(lái)深遠影響。它不僅涉及到難以忽視的二型炎癥反應，更是在眾多炎癥性皮膚問(wèn)題中，位列對生活質(zhì)量負面沖擊的頂 尖位置。受結節性癢疹困擾的人們往往面臨著(zhù)持續劇烈的瘙癢折磨以及身體多處出現的皮膚增生結節（亦稱(chēng)結節性病變），且這一現象嚴重擾亂了他們的睡眠質(zhì)量。以往，為緩解這一痛苦，患者不得不長(cháng)期依賴(lài)于高強度的外用類(lèi)固醇類(lèi)藥物，但這同樣伴隨著(zhù)長(cháng)期用藥安全性的隱患與顧慮。

       在科學(xué)研究的探索中，IL-31被識別為包括過(guò)敏性皮炎和結節性癢疹等多種皮膚病發(fā)病機制中的核心分子之一。它不僅能直接作用于引發(fā)瘙癢的感覺(jué)神經(jīng)，誘發(fā)并加劇炎癥反應，同時(shí)還會(huì )對皮膚的防御屏障功能造成破壞。因此，IL-31作為免疫系統與神經(jīng)系統之間的關(guān)鍵媒介或“橋梁”，其在調控作用上的特殊性使其成為了對抗炎癥性皮膚病癥的一大創(chuàng )新靶點(diǎn)。而Nemluvio的誕生，正是針對這一重要機制的精準施策，標志著(zhù)皮膚科治療領(lǐng)域的一大進(jìn)展。

       關(guān)于結節性癢疹

       結節性癢疹，又稱(chēng)prurigo nodularis（PN），是一種頑固的慢性皮膚病癥，其典型特征為多發(fā)性、質(zhì)地堅硬、顏色從膚色到淡紅色的結節狀皮損，尤好發(fā)于四肢伸展部位。此病癥常見(jiàn)于各個(gè)年齡層，且常伴隨強烈瘙癢感，往往與特應性皮炎等皮膚過(guò)敏反應緊密相連。確診依據主要依賴(lài)于臨床表現，并需排除其他類(lèi)似癥狀的疾病。PN不僅關(guān)乎皮膚健康，還常伴隨顯著(zhù)的身心困擾，如治療抵抗、睡眠障礙、社交隔閡以及情緒問(wèn)題如焦慮和抑郁，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。

       關(guān)于PN的成因，目前仍缺乏明確答案。主流觀(guān)點(diǎn)認為，其源于神經(jīng)系統與免疫系統功能的不平衡，形成了慢性瘙癢與反復搔抓的惡性循環(huán)，進(jìn)而誘發(fā)皮膚上的繼發(fā)性反應。約半數患者此前即患有其他皮膚病，特別是特應性皮炎，偶爾也見(jiàn)于淤積性皮炎、單純性苔蘚等疾病。同時(shí)，約三分之一的病例與代謝異常有關(guān)，涵蓋營(yíng)養不良、肝功能障礙、尿毒癥、甲狀腺失衡、高鈣血癥、神經(jīng)系統病變及淋巴瘤等。此外，還有部分患者可能因精神因素而罹患PN，如抑郁癥、焦慮癥等。值得注意的是，約5%的HIV感染者也會(huì )出現PN癥狀。

       流行病學(xué)數據顯示，在美國約有181,000人正受到結節性癢疹的困擾；而在中國，該疾病的患者數量相對穩定，從2017年至2021年間約有190萬(wàn)人受其影響，并預測至2030年將達到約210萬(wàn)例。

       對于緩解PN患者的劇烈瘙癢，常見(jiàn)治療方案包括使用局部藥物如抗組胺藥膏、類(lèi)固醇軟膏及局部麻 醉劑，以及口服抗組胺藥、類(lèi)固醇藥物和阿 片受體激動(dòng)劑。然而，鑒于局部類(lèi)固醇和麻 醉劑等治療手段可能帶來(lái)的副作用，建議在使用時(shí)應嚴格控制時(shí)間與劑量。

       關(guān)于Nemolizumab

       Nemolizumab，作為一款創(chuàng )新的預充式皮下注射裝置，其核心功能在于特異性地阻斷IL-31細胞因子信號路徑，從而在結節性癢疹的病理過(guò)程中發(fā)揮作用，包括炎癥反應的調節、表皮分化異常的改善以及纖維化（皮膚結締組織的硬化）的緩解。該藥物的研發(fā)最初由中外制藥引領(lǐng)，隨后于2016年，Galderma公司取得了在全球范圍內（除日本與中國臺灣外）獨家開(kāi)發(fā)并銷(xiāo)售該藥物的權益。至2022年3月，nemolizumab在日本市場(chǎng)上獲得批準，以Mitchga為商品名，專(zhuān)門(mén)用于治療結節性癢疹，同時(shí)擴展至治療兒童及成年患者因特應性皮炎引發(fā)的瘙癢癥狀。值得一提的是，該藥物早在2019年12月便榮獲美國FDA的突破性療法認定，并在接下來(lái)的2024年2月進(jìn)一步獲得了優(yōu)先審評的地位，這一系列的進(jìn)展均基于其III期臨床試驗OLYMPIA的顯著(zhù)成效。

       OLYMPIA研究包括OLYMPIA 1（為期16周）和OLYMPIA 2（為期24周）兩項子研究，它們共同評估了nemolizumab每四周皮下注射一次對于超過(guò)500名結節性癢疹患者的療效與安全性。這兩項研究均不僅實(shí)現了預先設定的主要療效終點(diǎn)，還顯著(zhù)達成了所有的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，其規模之大在結節性癢疹（PN）研究領(lǐng)域內前所未有，且是唯一包含了長(cháng)期隨訪(fǎng)擴展計劃的臨床試驗。

       特別是在療效評估上，OLYMPIA 1和OLYMPIA 2均展現出令人鼓舞的結果：接受Nemluvio（nemolizumab的另一種稱(chēng)謂）治療的患者中，分別有56%和49%在第16周時(shí)，其瘙癢嚴重程度根據峰值瘙癢數值評定量表衡量，下降了至少4分，相比之下，兩個(gè)安慰劑組的改善比例僅為16%，統計學(xué)差異極為顯著(zhù)（p<0.001）。此外，在早期療效觀(guān)察中，即從治療第4周開(kāi)始，就有高達41%的患者報告了至少4分的瘙癢減輕，而在相應的安慰劑組中，這一比例僅為6%和7%，同樣展現出顯著(zhù)的統計學(xué)差異（p<0.001）。

       在OLYMPIA 1及OLYMPIA 2臨床研究中，接受Nemluvio治療的群體，于第16周時(shí)，分別有26%及38%的患者實(shí)現了皮膚結節的完全清除（基于IGA評分為0）或近乎完全清除（IGA評分為1），相較之下，安慰劑組的數據分別為7%和11%，差異顯著(zhù)（p<0.001），從而達到了預設的主要療效里程碑。同時(shí)，針對睡眠障礙的改善，Nemluvio治療組中50%至52%的患者在第16周時(shí)，其睡眠障礙數值評定量表上的得分至少下降了4個(gè)單位，相比之下，安慰劑組僅12%至21%的患者達到此改善程度（p<0.001），成功達成了另一項關(guān)鍵的次要療效指標。

       值得注意的是，兩項試驗均迅速顯現出對結節性癢疹引起的瘙癢和睡眠障礙的顯著(zhù)改善，這種改善在治療的最初四周內便已顯現，并滿(mǎn)足了所有其他關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)。Nemluvio展現出良好的耐受性，其在OLYMPIA 1與OLYMPIA 2中的安全性表現與之前的2期臨床試驗結果相吻合。

       作為一類(lèi)創(chuàng )新性的單克隆抗體，Nemluvio通過(guò)特異性地結合IL-31受體α，有效阻斷了IL-31的信號傳遞路徑。這款藥物由中外制藥株式會(huì )社率先研發(fā)，在日本以Mitchga為商品名上市，專(zhuān)用于治療結節性癢疹及相關(guān)瘙癢癥狀，覆蓋兒童、青少年及成人患者群體。Nemluvio已贏(yíng)得美國FDA的突破性療法認定（BTD）并于今年早些時(shí)候獲得了治療結節性癢疹的優(yōu)先審評地位。

       此外，Nemluvio針對中度至重度特應性皮炎的生物制品許可申請亦在美國FDA的審評流程中，預計今年稍后時(shí)間將揭曉結果。與此同時(shí)，Galderma正積極推動(dòng)Nemluvio在全球范圍內的上市進(jìn)程，包括向歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛生部，以及澳大利亞、新加坡、瑞士和英國等國的監管機構提交上市許可申請。展望2024年，更多國家和地區的監管機構將成為Nemluvio申請的下一個(gè)目標。

       關(guān)于IL-31

       IL-31，隸屬于IL-6細胞因子家族的關(guān)鍵成員，其核心產(chǎn)生源頭聚焦于CD4+ T淋巴細胞。科學(xué)研究表明，除T細胞外，單核/巨噬細胞系列、樹(shù)突狀細胞、肥大細胞及嗜酸、嗜堿性粒細胞，乃至成纖維細胞和角質(zhì)細胞等多類(lèi)免疫與結構細胞均能分泌此因子。IL-31行使其生物功能的主要路徑是通過(guò)與特定受體——即由IL-31受體A(IL-31RA)與瘤抑素M受體β(OSMRβ)組成的異二聚體復合物結合而實(shí)現的。這種受體復合體在多個(gè)系統如皮膚、神經(jīng)、呼吸及消化系統中廣泛且高量表達，且緊密關(guān)聯(lián)于多種病理狀態(tài)如AD（特應性皮炎）、PN（神經(jīng)性皮炎）、哮喘及原發(fā)性膽管炎的發(fā)生與演進(jìn)過(guò)程。

       在功能上，IL-31展現了多重調節作用，涵蓋促進(jìn)細胞增殖分化及誘導多種細胞因子的表達，從而影響免疫及神經(jīng)細胞的行為。特別值得注意的是，其在引發(fā)瘙癢方面的角色，這一過(guò)程通常不通過(guò)組胺介導，而是直接與目標瘙癢感覺(jué)神經(jīng)上的IL-31RA亞單位結合，觸發(fā)OSMRβ的異構活化，并通過(guò)一系列復雜的信號傳導通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK-JNK/p38）來(lái)上調TRPV1與TRPA1的表達水平，從而增強神經(jīng)元對刺激的反應性。盡管這種機制的響應時(shí)間較為延遲，需要數小時(shí)才能顯著(zhù)顯現，但IL-31確以此為主要模式推動(dòng)了慢性或后期瘙癢的發(fā)展。

       此外，作為一類(lèi)關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)，IL-31還參與調節免疫細胞間的交互作用。研究揭示，它能夠激勵人角質(zhì)細胞分泌諸如CCL17、CCL22的趨化因子，進(jìn)而引發(fā)IL-6、IL-8、IL-32及血管內皮 生長(cháng)因子等一系列細胞因子與基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放。這些反應共同指向了IL-31在召集炎癥細胞、加速血管生成以及促進(jìn)炎癥反應方面的潛在貢獻，彰顯了其在炎癥反應調節網(wǎng)絡(luò )中的重要地位。

       參考資料

       [1]公司官網(wǎng)

       [2]孫小潔,林彤.IL-31及其受體在皮膚病發(fā)生及治療中的研究進(jìn)展[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2024,38(06):696-699+704.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202212022.

       [3] approval for Nemluvio^® (nemolizumab) for adult patients living with prurigo nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://www.galderma.com/news/galderma-receives-us-fda-approval-nemluvior-nemolizumab-adult-patients-living-prurigo

       [4] A Phase 3, Placebo-controlled, Double-blind Study Assessing Rocatinlimab in Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06527404?term=rocatinlimab&intr=prurigo%20nodularis&rank=1

       [5] Collaborating to Address Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 13, 2024 fromhttps://www.amgen.com/stories/2023/01/collaborating-to-address-moderate-to-severe-atopic-dermatitis

       [6] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN2). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05764161?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=2

       [7] A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05755438?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=3

       [8] Incyte Presents New Late-Breaking Data from Phase 2 Study Evaluating Povorcitinib in Patients with Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://investor.incyte.com/news-releases/news-release-details/incyte-presents-new-late-breaking-data-phase-2-study-evaluating

       [9] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety Study of Povorcitinib in Participants With Prurigo Nodularis (STOP-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06516952?term=INCB-054707&intr=prurigo%20nodularis&rank=2