近些年來，核藥已然變成受行業(yè)矚目的抗癌治療方式。在過去的一年當中，眾多大型藥企借助收購專于開發(fā)核藥的新興公司，于這一范疇進行布局或者更進一步強化核藥的開發(fā)實力，交易的總金額近乎100億美元。就像諾華（Novartis）公司于今年5 月份投入超過 17億美元，收購了致力于開發(fā)放 射 性配體療法（RLT）的Mariana Oncology公司，以增強自身的 RLT研發(fā)產(chǎn)品線。阿斯利康（AstraZeneca）公司在今年3 月投入超過 20 億美元收購了 Fusion Pharmaceuticals公司，納入了基于同位素錒（actinium）、靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的放射偶聯(lián)藥物，以及其他放射偶聯(lián)藥物產(chǎn)品線與Fusion 的研發(fā)與生產(chǎn)設(shè)施。百時美施貴寶（BristolMyers Squibb）在今年 2月完成了對 RayzeBio的收購，耗費近 41億美元獲取了臨床期針對生長抑素受體（SSTR）的放 射 性靶向療法和核藥制造能力。

       2024年9月12日，賽諾菲宣告與放 射 性制藥公司 RadioMedix 和 OranoMed 達成了授權(quán)許可的協(xié)議。依據(jù)協(xié)議的條款要求，RadioMedix 和 Orano Med 會獲取 1億歐元的預付資金和最高可達2.2億歐元的銷售里程碑付款，（總計3.2億歐元，約折合人民幣 25.1億）并且有權(quán)得到分級的特許權(quán)使用費，在合作達成以后，賽諾菲將會負責此項目的全球商業(yè)化運作，OranoMed 將會負責借助其全球工業(yè)平臺生產(chǎn) AlphaMedix。

       這次合作會著重于罕見癌癥放射配體治療領(lǐng)域RadioMedix所開發(fā)的領(lǐng)先項目 AlphaMedix（212Pb-DOTAMTATE）。AlphaMedix屬于一種α核素靶向療法（Targeted Alpha Therapy，TAT），由運用鉛-212（Pb-212）放 射 性加以標記的生長抑素受體靶向肽復合物構(gòu)成，當作α粒子的體內(nèi)發(fā)生器。

       一、AlphaMedix：全球熱點核藥之一

       AlphaMedix（²¹²Pb-DOTAMTATE）是RadioMedix 與Orano Med攜手研發(fā)的一款放射治療藥物，同時也是當下全球熱門的核素藥物之一。AlphaMedix屬于一種基于α粒子的靶向治療手段（TAT），其是由經(jīng)鉛-212（212Pb）放 射 性標記的生長抑素受體靶向肽復合物所構(gòu)成，能夠于患者體內(nèi)促使α粒子對腫瘤發(fā)起攻擊。鉛-212同位素由于其半衰期、高能量、衰變路徑短小以及對雙鏈DNA造成不可逆損傷等特性，尤適用于 SSTR治療應(yīng)用。此療法在2018年獲取了FDA 的孤兒藥指定(ODD)，并于2020 年榮獲了 TechConnect創(chuàng)新獎。近期，美國 FDA向 AlphaMedix授予了突破性療法認定（BTD），用于醫(yī)治未曾接受肽受體放 射 性療法的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）患者。

       神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）為一組源自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性稀有癌癥，多在胃腸道和胰腺出現(xiàn)，然而，也有可能在其他組織里產(chǎn)生，像胸腺、肺以及其他不常見區(qū)域（諸如卵巢、心臟和前列腺）。美國每年預計有12000 例NET 患者得以確診，轉(zhuǎn)移性 NET患者的平均5 年生存率達 60%。大多數(shù)NET 均高度表達 SSTR，故而 SSTR成為此類腫瘤的潛在治療靶點。

       目前，AlphaMedix 已完成針對胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）成年患者的一項 II 期研究（ALPHAMEDIX02）。該研究涵蓋了①未接受過多肽受體靶向放射治療（PRRT）醫(yī)治的不可切除或轉(zhuǎn)移性且SSTR 呈陽性的 GEP-NET 患者（n=36），以及②接受 PRRT治療后復發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性且 SSTR呈陽性的GEP-NET患者（n=30）這兩個隊列。結(jié)果表明，隊列①的患者接受治療后，確認的客觀緩解率（cORR）高達 47.2%（17/36）?；诖饲暗?I期研究成果和上述 II期研究結(jié)果，AlphaMedix 在今年 2月獲得了 FDA賦予的突破性療法資格。

       二、賽諾菲強勢加入"核戰(zhàn)"

       就在剛剛結(jié)束的Q2 財報會議中，賽諾菲研發(fā)負責人宣稱暫時并無任何放 射 性療法相關(guān)的項目，因而公司在核藥方面打出的"回馬槍"著實令人倍感意外。通過交易細節(jié)能夠看出，賽諾菲為了涉足這樣一個全新的領(lǐng)域，的確完成了充分的背景調(diào)研。

       放 射 性療法對于賽諾菲而言是一個嶄新的領(lǐng)域。在第二季度財報的電話會議上，賽諾菲研發(fā)負責人 Houman Ashrafian曾經(jīng)表明，公司當下不存在任何放 射 性療法的項目。"我們在這個領(lǐng)域頗為審慎，并思考實行真正獨特化療法的行動"。賽諾菲的一位發(fā)言人也予以證實，AlphaMedix屬于賽諾菲管線當中的首 個放 射 性配體療法。

       但是，在賽諾菲嘗試探索的這個新領(lǐng)域里面，當下在全球范疇內(nèi)已經(jīng)有一款針對 SSTR的治療性放 射 性藥物準許上市，那便是諾華的 Lutathera。AlphaMedix療法一旦投入市場，會迅速和諾華所銷售的放 射 性藥物Lutathera產(chǎn)生競爭態(tài)勢。

       Lutathera屬于基于镥-177的β粒子放射療法，這是諾華于2017年耗費39 億美元收購 Advanced AcceleratorApplications 而獲得的。Lutathera 作為一種肽受體放 射 性核素治療（PRRT）類藥物，能夠用以治療生長抑素受體（SSTR）呈陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。

       不過，對比于β粒子放射型藥物，在針對腫瘤的治療領(lǐng)域，α核素放 射 性藥物具備獨有的優(yōu)勢。具體來講，α核素在衰變期間能夠釋放出α粒子，其傳能線密度（LET）相比于β核素大概高出百倍左右，在殺滅腫瘤方面的效果顯著強于β核素。另一方面，β核素對腫瘤細胞 DNA單鏈予以破壞，腫瘤細胞存在修復的可能性，進而有造成腫瘤復發(fā)的風險。然而α核素能夠直接破壞腫瘤細胞 DNA 雙鏈，致使腫瘤細胞被永 久性殺滅，被贊譽為"像手術(shù)刀一般的放療"。此外，臨床試驗的數(shù)據(jù)還表明α核素在殺傷癌細胞的同時能夠引發(fā)腫瘤免疫反應(yīng)，和免疫療法存在相互促進的作用，讓腫瘤治療達成"一加一大于二"的成效。在安全性的層面：α核素的射程較短，僅僅只有幾個細胞的距離，對正常組織的損害極為微小且?guī)缀醪淮嬖诟弊饔?，安全性更為出色。這也就意味著 AlphaMedix在腫瘤治療當中具有潛藏的高效性與選擇性，這或許會令其在某些情形下比β粒子療法更具優(yōu)勢。但上述這些僅僅是從理論層面而言，具體的療效還是需要看 AlphaMedix后續(xù)實際的臨床數(shù)據(jù)。

       在市場前景的方面，當下在靶向 SSTR 的治療性放 射 性藥物賽道，諾華已經(jīng)獲得批準上市的 Lutathera在上市的頭一年，銷售額就達到了 1.67億美元，在2023年，Lutathera 的銷售額更是上升至6.05 億美元。而 AlphaMedix的迅速跟進，在市場地位上給諾華增添了一層無形的壓力。由此可以看出，賽諾菲在重組優(yōu)化、布局罕見病、自免等領(lǐng)域，會越發(fā)注重具備差異化優(yōu)勢的重磅產(chǎn)品。

       三、AlphaMedix加速布局賽諾菲罕見病管線

       盡管賽諾菲在核藥范疇尚屬初次進入，然而此次合作管線的背后，所針對的實則是賽諾菲意欲"稱雄"的罕見病市場。自從2011 年以201億美元將孤兒藥巨頭 Genzyme收購之后，賽諾菲在罕見病藥物市場中的地位持續(xù)攀升，牢牢占據(jù)著主導地位。依據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫的非完全統(tǒng)計，賽諾菲近五年于罕見疾病領(lǐng)域的受讓交易項目達20項，涉及的交易總金額總計已經(jīng)超過 125 億美元。

       不過，當下賽諾菲的主導地位正遭受挑戰(zhàn)，其中之一便是產(chǎn)品專利到期，從而面臨著仿制藥的沖擊。舉例來講，用于治療多發(fā)性硬化的 Aubagio曾是賽諾菲的王牌產(chǎn)品，其銷量曾經(jīng)僅僅位居 Dupixent、流感疫苗以及 Lantus 之后?？墒亲?2023年專利到期以后， Aubagio 在2023 年的銷量同比降幅達52.6% 。為了鞏固在罕見病市場的地位，賽諾菲屢次行動，引入全新的候選管線，期望能夠?qū)さ酶卟町惢瘍?yōu)勢的產(chǎn)品。

       連同本次的合作，這已然是賽諾菲本年度第三次在罕見病領(lǐng)域有所舉措，現(xiàn)今，賽諾菲于罕見病領(lǐng)域總計布局了11 條在研管線，當中 6個候選產(chǎn)品處于3 期臨床階段。在2023 年，賽諾菲的營收約為470.97 億美元，同比增加5.3%。就銷售構(gòu)成而言，罕見病領(lǐng)域產(chǎn)品變成了其主要的銷售收入來源之一，其中 Nexviazyme/Nexviadzyme 、Enjaymo 、Xenpozyme這 3款罕見病產(chǎn)品表現(xiàn)出眾，均保持著三位數(shù)以上的增長。但是，從銷量的增長情況來看，即便 Enjaymo 和 Xenpozyme 表現(xiàn)不錯，然而它們各自的銷量仍然沒有突破 1億美金，很難在短期內(nèi)填補Aubagio 因銷量降低所造成的缺口。另外，在 470.97 億美元的營收當中，達必妥的銷量達到大約 115.8億美元，約占賽諾菲2023 年收益的四分之一。過度依賴以及重倉單一產(chǎn)品或許會給賽諾菲帶來發(fā)展風險。因此，賽諾菲正在展開重組優(yōu)化工作，以籌措資金，加快布局罕見病和自免等領(lǐng)域，期望在其中找尋到下一個具備差異化優(yōu)勢的重磅產(chǎn)品。

       資料來源：

       1.賽諾菲官網(wǎng)

       2.醫(yī)藥魔方