近日，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官方網(wǎng)站予以公示，輝瑞（Pfizer）已然開(kāi)啟了一項(xiàng)國(guó)際多中心（涵蓋中國(guó)）的 III期臨床研究，此研究旨在評(píng)估 PF -06821497(Mevrometostat)聯(lián)合恩扎盧胺相較于恩扎盧胺或者多西他賽針對(duì)既往經(jīng)受過(guò)醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的療效及安全性。依據(jù)公示內(nèi)容，該研究計(jì)劃于國(guó)際范圍納入 600 人，在我國(guó)國(guó)內(nèi)納入90人。對(duì)于此項(xiàng)研究，輝瑞的愿景是構(gòu)建全新的一線(xiàn) mCRPC 標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以延長(zhǎng)患者的生存期限。

       Mevrometostat乃是輝瑞研發(fā)的一款 EZH2 抑制劑，其能夠阻斷癌細(xì)胞中因 EZH2 過(guò)度表達(dá)所驅(qū)動(dòng)的非正?；虮磉_(dá)，從而致使癌細(xì)胞增殖降低、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并且抑制癌細(xì)胞的遷移與侵襲，最終實(shí)現(xiàn)治療癌癥的目標(biāo)。

       在此之前輝瑞宣稱(chēng)，這款藥物有希望成為在美國(guó)獲得批準(zhǔn)的首 款用于前列腺癌的 EZH2 抑制劑。據(jù)今年 3月輝瑞在其腫瘤學(xué)創(chuàng)新日期間所披露的情況，到 2030 年其腫瘤學(xué)研發(fā)管線(xiàn)有望推出超過(guò)8 款重磅療法，當(dāng)中便包含這一EZH2抑制劑。

       截圖來(lái)源：中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng)

       截圖來(lái)源：Clinicaltrials官網(wǎng)

       一、EZH2：癌癥治療的新靶點(diǎn)

       目前，EZH2已然躋身癌癥治療的前沿靶點(diǎn)隊(duì)列之中。EZH2屬于一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其異常的表達(dá)與眾多癌癥的發(fā)展以及不良預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，像前列腺癌、乳腺癌、肺癌以及血液惡性腫瘤等均涵蓋在內(nèi)。有研究指出，EZH2的過(guò)度表達(dá)能夠憑借多種作用機(jī)制推動(dòng)癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展，涵蓋了使腫瘤抑制基因的表達(dá)受到抑制、促使參與細(xì)胞增殖以及存活的基因進(jìn)行表達(dá)等。另外，EZH2已獲證實(shí)能夠通過(guò)調(diào)控參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的基因表達(dá)來(lái)助推癌癥轉(zhuǎn)移。舉例來(lái)講，他澤司他（tazemetostat）已經(jīng)獲批用于部分類(lèi)型血液腫瘤的治療。與此同期，全球范圍內(nèi)尚有眾多的EZH2抑制劑正在進(jìn)行研發(fā)工作，用于診治多種不同類(lèi)別的腫瘤。

       EZH2在引發(fā)GBM癌細(xì)胞侵襲、遷移和增殖以及維系其干細(xì)胞特性的過(guò)程里發(fā)揮著關(guān)鍵效用。組蛋白的甲基化、乙?；⒎核鼗土姿峄刃揎棇NA編排成核小體，和正常細(xì)胞的功能以及腫瘤的發(fā)生有所關(guān)聯(lián)。EZH2的過(guò)表達(dá)或者突變（像是淋巴瘤里的功能獲得性突變以及髓系惡性腫瘤里的功能喪失性突變）已經(jīng)在諸多腫瘤中被確認(rèn)，使得EZH2成為潛在的治療目標(biāo)。已經(jīng)鑒別出數(shù)種調(diào)節(jié)EZH2的機(jī)制，包含miRNA、LncRNA對(duì)EZH2mRNA的調(diào)節(jié)、翻譯后的修飾、轉(zhuǎn)錄的調(diào)控以及通過(guò)DNA結(jié)合蛋白的DNA可及性。例如，miR-124-3p表達(dá)的增高致使mTOR和AKT磷酸化水平下降，而miR-124-3p表達(dá)的降低則產(chǎn)生相反效果。研究成果顯示，miR-124-3p通過(guò)瞄準(zhǔn)EZH2抑制前列腺癌的增殖和侵襲進(jìn)程，同時(shí)引導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       lncRNA被界定為一類(lèi)長(zhǎng)度大概為200個(gè)核苷酸、不存在顯著蛋白質(zhì)編碼能力的RNA分子。lncRNA和癌癥的進(jìn)展存在關(guān)聯(lián)，例如細(xì)胞侵襲、遷移和血管生成以及自噬。比如，已知HOTAIR是不同類(lèi)別癌癥臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)因子。LnRNA HOTAIR能夠作為PRC2和不同組蛋白修飾的模塊化支架。研究表明，lncRNA 調(diào)節(jié) EZH2 基因的功能和表達(dá)。EZH2 還調(diào)節(jié)參與多種致癌信號(hào)通路的幾種 lncRNA 的轉(zhuǎn)錄。

       EZH2信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展，并有可能干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此它作為癌癥治療的有效治療靶點(diǎn)而受到關(guān)注。通過(guò)使用EZH2-CRISPR/Cas9，HIF-1α被表觀(guān)遺傳抑制，導(dǎo)致癌癥類(lèi)型的免疫抑制作用停止或減弱。研究結(jié)果表明，利用納米顆粒遞送的EZH2 siRNA可以通過(guò)下調(diào)EZH2表達(dá)有效降低腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力，并可對(duì)卵巢癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同治療作用。小發(fā)夾RNA是另一種可以在癌癥治療中抑制EZH2存在的RNA干擾。例如，通過(guò)shRNA降低EZH2水平可以降低前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖率。因此，遺傳方法為在癌癥治療中靶向和調(diào)節(jié)EZH2表達(dá)提供了一種有希望的途徑。EZH2 抑制劑包括 GSK2816126、Tazemetostat、Valemetostat、cPI-0209、SHR2554、MAK683 和 PF-06821497，它們可抑制其功能并恢復(fù)致癌轉(zhuǎn)錄因子。

       二、Mevpro臨床研究

       這是一項(xiàng)全球性、多中心且隨機(jī)的 III期研究（Mevpro-2），用以對(duì)Mevrometostat 聯(lián)合恩雜魯胺以及安慰劑聯(lián)合恩雜魯胺于 mCRPC 患者之中的療效展開(kāi)評(píng)估，此類(lèi)患者在被確診 mCRPC 之后，除了 ADT （雄激素剝奪療法）和第一代抗雄激素藥物之外，未曾接受過(guò)其他的全身抗癌治療。這項(xiàng)臨床研究在日本和美國(guó)開(kāi)啟。

       另外，在8 月份，輝瑞于中國(guó)、美國(guó)等眾多國(guó)家首次開(kāi)啟了一項(xiàng)有關(guān) Mevrometostat的 III 期研究 （MEVPRO-1），將恩扎盧胺聯(lián)合恩扎盧胺或多西他賽用于既往已接受過(guò)醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。對(duì)于該研究，其目的在于延長(zhǎng)恩扎盧胺的療效，并取代化療。

       截圖來(lái)源：輝瑞腫瘤創(chuàng)新日資料

       有關(guān)研究指出，EZH2對(duì)基因活性起到參與調(diào)控的作用，和前列腺癌細(xì)胞的增殖存在關(guān)聯(lián)。臨床前的相關(guān)數(shù)據(jù)表明，Mevrometostat 能夠抑制基因調(diào)控，并且和恩扎盧胺具備協(xié)同功效。

       源自輝瑞公開(kāi)的臨床成果，Mevrometostat與恩扎盧胺聯(lián)合的1 期臨床呈現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。在此之中，Mevrometostat聯(lián)合恩扎盧胺針對(duì)既往接受過(guò)阿比特龍治療的 mCRPC 患者，其中位放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）達(dá) 17.1 個(gè)月，對(duì)比以往的數(shù)據(jù)（中位 rPFS 為4.8個(gè)月），獲益頗為顯著；Mevrometostat聯(lián)合恩扎盧胺對(duì)于既往接受過(guò)恩扎盧胺治療的mCRPC患者，其中位rPFS為 11.7 個(gè)月。

       另外，輝瑞在近日還開(kāi)啟了另外一項(xiàng) 3期的 MEVPRO-2研究，這項(xiàng)研究打算評(píng)估 mevrometostat加恩扎盧胺對(duì)于未經(jīng)阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌男性患者的作用。針對(duì)這一適應(yīng)癥的臨床研究申請(qǐng)（IND）也已在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)很快將會(huì)在中國(guó)開(kāi)啟。

       三、多款EZH2抑制劑已獲批，但適應(yīng)癥不同

       據(jù)Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)透露，當(dāng)下全球已有 2種藥物成功獲批得以上市，然而獲批的適應(yīng)癥卻各不相同。

       第一款：益普生研發(fā)靶向EZH2 他澤司他，其于2020年率先在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，當(dāng)前已經(jīng)被批準(zhǔn)用于上皮樣肉瘤、濾泡性淋巴瘤。在 2024年 7月 4日，這款藥于中國(guó)提交了上市申請(qǐng)（JXHS2400046），其適應(yīng)癥為 EZH2突變呈陽(yáng)性且之前接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或者難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成年患者，預(yù)計(jì)會(huì)在 2025年第二季度獲批。

       第二款：第一三共研發(fā)且靶向 EZH1/EZH2 的 Valemetostat，它在2022 年最 先于日本獲批上市，當(dāng)前已批準(zhǔn)用于成人 T細(xì)胞白血病-淋巴瘤、外周 T細(xì)胞淋巴瘤；在國(guó)內(nèi)的研發(fā)處于批準(zhǔn)臨床的階段。

       輝瑞的 Mevrometostat 在 mCRPC 適應(yīng)癥方面于全球的進(jìn)展可謂最快，倘若一切順利，或許會(huì)成為全球首 款獲批用于前列腺癌的 EZH2 抑制劑。

       國(guó)內(nèi)的企業(yè)在 EZH2靶點(diǎn)上也并未落后太多，當(dāng)下共有 4款國(guó)產(chǎn)的EZH2抑制劑邁入了臨床階段。其中恒瑞的進(jìn)展最為迅速，SHR2554已經(jīng)進(jìn)入了III 期臨床，其適應(yīng)癥為外周 T 細(xì)胞淋巴瘤，該臨床被 CDE授予了突破性療法認(rèn)定以及特殊審批。

       參考資料：

       [1] 中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng).Retrieved Oct 8，2024.?From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

       [2]Oncology Innovation Day. Retrieved March 1, 2024, from https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_downloads/2024/02/29/Pfizer-Oncology-Innovation-Day-Presentation_FINAL.pdf[3]ClinicalTrials官網(wǎng). From?https://clinicaltrials.gov/search?term=Mevrometostat