在醫(yī)藥領(lǐng)域備受矚目的第五屆 RAS 倡議研討會(huì)上，加科思藥業(yè)以壁報(bào)展示的形式，對(duì)外公布了其自主研發(fā)的 SHP2 抑制劑 JAB-3312 與 KRAS G12C 抑制劑戈來(lái)雷塞聯(lián)合用藥的最新臨床前研究成果。作為加科思精心打造的新一代 SHP2 抑制劑，JAB-3312 脫穎而出，成為全球范圍內(nèi)率先挺進(jìn) III 期臨床研究的同類(lèi)藥物，開(kāi)創(chuàng)了該領(lǐng)域的先河，而在當(dāng)下，這一領(lǐng)域尚未有任何藥物成功獲批上市，JAB-3312 的前景備受矚目。

       時(shí)光回溯至 2024 年 8 月，加科思與艾力斯達(dá)成了一項(xiàng)意義重大的合作協(xié)議，毅然將戈來(lái)雷塞和 JAB-3312 在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)以及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的權(quán)益授予艾力斯。依據(jù)雙方簽訂的協(xié)議具體條款，艾力斯需向加科思支付高達(dá) 1.5 億元的首付款，同時(shí)，在后續(xù)的開(kāi)發(fā)與銷(xiāo)售進(jìn)程中，若達(dá)成特定里程碑，還將支付最高可達(dá) 7.0 億元的款項(xiàng)，此外，加科思還將享有以?xún)晌粩?shù)比例計(jì)算的銷(xiāo)售提成，這無(wú)疑是雙方基于各自?xún)?yōu)勢(shì)資源實(shí)現(xiàn)互利共贏的有力舉措。同年 9 月，加科思順利收到了來(lái)自艾力斯的 1.72 億元合作款項(xiàng)，這筆資金不僅涵蓋了先前約定的 1.5 億元首付款，還包括 2279 萬(wàn)元的研發(fā)費(fèi)用補(bǔ)償以及其他相關(guān)款項(xiàng)，為加科思的持續(xù)研發(fā)與創(chuàng)新注入了強(qiáng)勁動(dòng)力，也進(jìn)一步穩(wěn)固了雙方合作的基石，有望共同推動(dòng)這兩款藥物在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的發(fā)展，為廣大患者帶來(lái)新的治療希望。

       一、KRAS G12C肺癌

       KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌是肺癌的一種特定亞型，具有獨(dú)特的分子特征和臨床意義。

       KRAS 基因?qū)儆?RAS 基因家族，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。正常情況下，KRAS 蛋白在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化以及存活等生理過(guò)程中發(fā)揮著精確調(diào)控的作用。然而，當(dāng) KRAS 基因發(fā)生突變時(shí)，其編碼的蛋白會(huì)失去正常的調(diào)控機(jī)制，持續(xù)處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致下游一系列細(xì)胞信號(hào)通路的異常激活，進(jìn)而促使細(xì)胞無(wú)限制地增殖、逃避凋亡，并獲得侵襲和轉(zhuǎn)移能力，最終引發(fā)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

       在 KRAS 基因的眾多突變類(lèi)型中，G12C 突變是較為常見(jiàn)且具有重要研究?jī)r(jià)值的一種。這種突變發(fā)生在 KRAS 蛋白的第 12 個(gè)氨基酸殘基上，由甘氨酸（G）突變?yōu)榘腚装彼幔–）。KRAS G12C 突變導(dǎo)致蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變，使其與鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP）的親和力增強(qiáng)，從而使 KRAS 蛋白長(zhǎng)時(shí)間處于 GTP 結(jié)合的活性狀態(tài)，持續(xù)向細(xì)胞內(nèi)傳遞異常的生長(zhǎng)信號(hào)，推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)展。

       KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中占有一定比例，通常多見(jiàn)于吸煙人群，且以腺癌居多。這類(lèi)肺癌往往具有較強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，疾病進(jìn)展相對(duì)較快，患者的預(yù)后情況不太樂(lè)觀。傳統(tǒng)的化療藥物對(duì)于 KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌的治療效果并不理想，難以有效控制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，且患者在接受化療后容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。同時(shí)，早期的一些針對(duì)其他常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變（如 EGFR、ALK 等）的靶向藥物對(duì) KRAS G12C 突變的肺癌患者幾乎無(wú)效，這使得 KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌的治療成為臨床上的一大難題。

       近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，針對(duì) KRAS G12C 突變的特異性靶向藥物研發(fā)取得了顯著突破。例如，Sotorasib 等藥物的出現(xiàn)為 KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌患者帶來(lái)了新的治療選擇。這些藥物通過(guò)與 KRAS G12C 突變蛋白的特定區(qū)域結(jié)合，抑制其活性，從而阻斷異常的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。在臨床研究中，部分患者接受 KRAS G12C 靶向藥物治療后，腫瘤得到了一定程度的控制，癥狀有所緩解，生存期也有所延長(zhǎng)。此外，聯(lián)合治療策略也成為研究的熱點(diǎn)方向，如將 KRAS G12C 抑制劑與其他靶向藥物、免疫治療藥物等聯(lián)合使用，旨在進(jìn)一步提高治療效果，克服腫瘤的耐藥性，為患者提供更優(yōu)化的治療方案，改善其生存質(zhì)量和預(yù)后。但目前仍需要更多的臨床研究來(lái)深入探索這些治療方法的長(zhǎng)期療效、安全性以及最佳使用方式等問(wèn)題，以不斷完善 KRAS G12C 陽(yáng)性肺癌的治療體系。

       二、關(guān)于JAB-3312

       JAB-3312高效抑制腫瘤

       JAB-3312 作為新一代靶向藥，在腫瘤治療方面展現(xiàn)出了強(qiáng)大的實(shí)力。它可以阻斷 KRAS-MAPK 信號(hào)通路，對(duì)多種實(shí)體瘤患者具有顯著療效，包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，JAB-3312 能夠顯著強(qiáng)化其他藥物的抗腫瘤效能，實(shí)現(xiàn)較高的客觀緩解率和中位無(wú)進(jìn)展生存期。例如，在口服新藥 KRAS 突變 glecirasib 聯(lián)合 JAB-3312 對(duì)晚期肺癌的治療中，疾病控制率達(dá) 100%。在 50 例非小細(xì)胞肺癌患者中，28 例首次接受 KRAS G12C 抑制劑治療的可評(píng)估患者，客觀緩解率（ORR）為 50%、疾病控制率達(dá)到了 100%。對(duì)于既往 KRAS G12C 抑制劑治療耐藥的 NSCLC 患者而言，ORR 為 14.3%、DCR 為 57.1%。

       JAB-3312 在體內(nèi)具有良好的生物利用度，血漿蛋白結(jié)合率高，藥物清除率低。在各種動(dòng)物模型中，JAB-3312 顯示了快速的口服吸收。藥物相互作用研究表明，JAB-3312 對(duì)常見(jiàn)的 CYP 酶無(wú)明顯抑制作用，體內(nèi)藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低。例如，在 glecirasib 與 JAB-3312 聯(lián)合治療中，JAB-3312 的藥代動(dòng)力學(xué)特征與其單藥治療相當(dāng)，這表明 glecirasib 與 JAB-3312 之間的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低。

       同類(lèi)最佳潛力

       JAB-3312 是全球唯一的第二代 SHP2 抑制劑，臨床劑量低于第一代分子 20 倍，具備提升藥效和降低毒性等優(yōu)勢(shì)。美銀證券認(rèn)為加科思的二代 SHP2 抑制劑 JAB-3312 有三大優(yōu)勢(shì)：臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)于同類(lèi)，特別是結(jié)合動(dòng)力學(xué)顯著優(yōu)于 RMC-4550；更強(qiáng)大的抗腫瘤活性，更低的劑量（每日僅 1 - 8 毫克）；IC50 僅 1.5nM，顯著低于同類(lèi)產(chǎn)品。加科思在 2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在 129 位非小細(xì)胞肺癌患者中，有 58 位一線治療的患者（包括 7 個(gè)劑量組）ORR（客觀緩解率）為 65.5%，DCR（疾病控制率）為 100%。其中在 800 毫克戈來(lái)雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，給藥一周停藥一周）聯(lián)用的劑量組中，ORR 為 86.7%。

       三、JAB-3312 臨床研究數(shù)據(jù)

       2019 年，加科思的新一代靶向藥 JAB-3312 在 2019 年可謂邁出了關(guān)鍵的一步。這一年，JAB-3312 獲得了美國(guó) FDA 和中國(guó) NMPA 的新藥臨床試驗(yàn)許可，標(biāo)志著其正式踏上了臨床研究的征程。隨后，在美國(guó)和中國(guó)多家醫(yī)院?jiǎn)?dòng)的臨床 I 期研究，為后續(xù)的研發(fā)工作奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       2023 年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，JAB-3312 在非小細(xì)胞肺癌患者中的治療效果顯著。2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)成為了 JAB-3312 的重要展示舞臺(tái)。會(huì)上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，JAB-3312 在非小細(xì)胞肺癌患者中展現(xiàn)出了顯著的治療效果。在 129 位非小細(xì)胞肺癌患者中，有 58 位一線治療的患者（包括 7 個(gè)劑量組），客觀緩解率（ORR）為 65.5%，疾病控制率（DCR）為 100%。其中在 800 毫克戈來(lái)雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，給藥一周停藥一周）聯(lián)用的劑量組中，ORR 為 86.7%。這些數(shù)據(jù)充分證明了 JAB-3312 在非小細(xì)胞肺癌治療中的巨大潛力。

       2024 年，JAB-3312 與 KRAS G12C 抑制劑戈來(lái)雷塞聯(lián)合用藥獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注冊(cè)性三期臨床試驗(yàn)，成為全球首個(gè)與 KRAS G12C 抑制劑聯(lián)合用藥進(jìn)入三期注冊(cè)性臨床研究的 SHP2 抑制劑。這一成就讓 JAB-3312 成為全球首個(gè)與 KRAS G12C 抑制劑聯(lián)合用藥進(jìn)入三期注冊(cè)性臨床研究的 SHP2 抑制劑。此次在中國(guó)獲批的研究是一項(xiàng)隨機(jī)陽(yáng)性藥對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估 JAB-3312 與戈來(lái)雷塞聯(lián)合用于 KRAS G12C 突變的一線非小細(xì)胞肺癌患者的療效及安全性，試驗(yàn)的對(duì)照組是目前一線非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，即 PD-1 抗體和化療聯(lián)合治療。這一批準(zhǔn)不僅是對(duì) JAB-3312 臨床價(jià)值的高度認(rèn)可，也為全球非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了新的希望。

       四、JAB-3312 的未來(lái)展望

       作為目前研發(fā)進(jìn)展最快的 SHP2 抑制劑，JAB-3312 承載著眾多期望。業(yè)界曾一度認(rèn)為針對(duì) SHP2 的新藥開(kāi)發(fā)難度極大，有 “不可成藥” 的說(shuō)法，但加科思的 JAB-3312 正努力打破這一魔咒。天風(fēng)證券預(yù)計(jì)，JAB-3312 有望于 2026 年在中國(guó)獲批上市，2027 年在海外獲批上市。如果成功獲批，它將為腫瘤患者帶來(lái)全新的治療選擇，尤其是對(duì)于那些患有 KRAS G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)重大的福音。

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