2月11日，諾華宣布，以31億美元交易總價收購Anthos Therapeutics（下稱Anthos）。該筆交易中，諾華將支付9.25億美元的預(yù)付款，并在達(dá)到規(guī)定的監(jiān)管和銷售里程碑后可能額外支付高達(dá)21.5億美元。該交易預(yù)計將于2025年上半年完成。
值得關(guān)注的是，Anthos和諾華本就有密切關(guān)系，而且Anthos僅有的一款核心管線abelacimab原本由諾華注入。那么，如今諾華為何要回收這款藥物？
始于諾華，回歸諾華
2019年，黑石集團(tuán)（Blackstone）旗下的生命科學(xué)基金B(yǎng)lackstone Life Sciences與諾華共同創(chuàng)立Anthos Therapeutics，這是一家專注于心血管疾病治療的臨床階段生物制藥公司。其僅有的一款核心管線abelacimab，由諾華授權(quán)，Anthos負(fù)責(zé)開發(fā)、制造和商業(yè)化，諾華則獲得Anthos的部分股權(quán)，這一模式與今天國內(nèi)大火的"NewCo"類似。
Abelacimab是一款靶向凝血因子FXI/FXIa的單抗，在開發(fā)早期，諾華由于風(fēng)險控制等因素，選擇與黑石集團(tuán)合作，成立Anthos Therapeutics，并將Abelacimab剝離到該公司。由黑石主導(dǎo)早期開發(fā)。
在II期臨床AZALEA-TIMI 71研究中，Abelacimab取得了積極結(jié)果。該研究共有1287名房顫患者入組，患者按1：1：1的比例隨機(jī)分組，并皮下給予每月一次90 mg、150 mg abelacimab，或每日一次20 mg活性對照藥物。研究顯示，在房顫患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療的直接口服抗凝藥（DOAC）相比，Abelacimab在所有主要和次要終點上均顯著降低了出血事件。每月皮下注射一次150毫克Abelacimab可降低凝血因子XI水平達(dá)99%，效果可持續(xù)2年以上。而且abelacimab顯著超預(yù)期地減少了出血事件。
目前，Anthos已開始進(jìn)行Abelacimab的III期試驗，入組患者為不適合口服抗凝治療的高危房顫患者，數(shù)據(jù)可能會在2026年公布。
也許是看到Abelacimab的成藥潛力，諾華決定收購Anthos，拿回abelacimab的權(quán)益。黑石得以成功退出，并收獲豐厚回報，可謂雙贏。
更安全的抗凝劑靶點：凝血因子XI（FXI）
血栓，是大多數(shù)心肌梗死、缺血性腦卒中和靜脈血栓栓塞癥（VTE）的共同病理基礎(chǔ)，抗凝藥物是預(yù)防和治療血栓的基石。
目前臨床常用的抗凝藥物主要有直接口服抗凝劑（DOAC）、維生素K拮抗劑（VKA）等。VKA的代表藥物是華法林，DOAC則包括利伐沙班、阿哌沙班與艾多沙班等。十多年來，靶向凝血酶或凝血因子(FXa)的DOAC作為一種新型口服抗凝劑被開發(fā)和應(yīng)用，以取代VKA。但是盡管DOAC在有效性和安全性等方面存在諸多優(yōu)勢，但其抗凝治療的代價是出血風(fēng)險的增加。因此，需要找到出血風(fēng)險更小的抗凝藥物。
研究表明，F(xiàn)XI在血栓形成中至關(guān)重要，但在大多數(shù)情況下對正常止血并非必需。比如具有遺傳性FXI缺乏的人群，血栓事件的發(fā)生率明顯降低，而自發(fā)性出血的風(fēng)險并未顯著增加。因此，F(xiàn)XI抑制劑有望實現(xiàn)血栓形成與止血功能的分離，為抗凝治療提供更安全的選擇。目前，多種FXI抑制劑正在開展臨床試驗。
藥企圍獵FXI抑制劑
據(jù)悉，2026年，BMS將會失去核心抗凝產(chǎn)品阿哌沙班的專利獨占權(quán)。該藥物2021年銷售額為108億美元，占比BMS全年收入23%，是其當(dāng)之無愧的支柱產(chǎn)品。對此，BMS和強(qiáng)生聯(lián)合開發(fā)了口服FXIa抑制劑Milvexian，目前處于臨床III期試驗階段，評估其用于房顫、急性冠脈綜合征以及中風(fēng)患者中的作用。
再生元在FXI抑制劑領(lǐng)域布局了兩款產(chǎn)品REGN7508和REGN9933，這兩款抗體藥物具有獨特的作用機(jī)制，其中REGN7508靶向FXI催化結(jié)構(gòu)域，旨在最大限度地提高抗凝活性，同時將出血風(fēng)險降至最低；REGN9933靶向FXI蛋白A2結(jié)構(gòu)域，則為那些具有最高出血風(fēng)險且不適合現(xiàn)有抗凝藥物的患者提供了額外選擇。
在II期臨床研究中，兩者均表現(xiàn)出顯著的抗血栓效果，且未觀察到與治療相關(guān)的臨床顯著出血事件。目前，公司已計劃將這兩款抗體推進(jìn)III期臨床開發(fā)階段。
拜耳的口服抗凝FXIa抑制劑asundexian已進(jìn)入III期臨床，不過由于asundexian在預(yù)防中風(fēng)方面的數(shù)據(jù)劣于輝瑞的阿哌沙班，該臨床試驗被提前終止。
在國內(nèi)，仁會生物，康寧杰瑞，博槿生物，甘李藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等也在開發(fā)這一領(lǐng)域。恒瑞醫(yī)藥于2月12日，剛剛啟動其抗凝藥SHR-2004的首個III期臨床試驗。SHR-2004是一種靶向FXI的人源化單克隆抗體，可選擇性結(jié)合FXI和FXIa，阻礙凝血因子XIIa（FXIIa）對FXI的激活，從而阻斷內(nèi)源性凝血途徑的級聯(lián)反應(yīng)過程，發(fā)揮抗凝作用。臨床前研究顯示，SHR-2004可以延長活化部分凝血活酶時間，抑制FXI活性。
心血管和代謝疾病一直是全球首要死因，據(jù)WHO估計，全球死亡人群中超過1/4死于動脈血栓栓塞，并且在過去20年中發(fā)病率急劇上升。因此抗凝藥物市場規(guī)模巨大。2024年阿哌沙班全球銷售額達(dá)133.33億美元，另一款重磅抗凝藥物利伐沙班的全年銷售額達(dá)65億美元。
此次諾華回收的abelacimab作為抗體藥物，不僅安全性更佳，且與阿哌沙班等相比，避免了小分子藥物通過肝腎代謝的途徑，減少了藥物間的相互作用和個體差異。而且在用藥周期方面，abelacimab每月僅需一次靜脈注射，而阿哌沙班與利伐沙班需要每日口服，從而提高了患者依從性與便利性。若III期臨床成功，abelacimab或可攪動抗凝江湖。
主要參考資料：
1、Novartis bolsters late-stage cardiovascular pipeline with agreement to acquire Anthos Therapeutics for USD 925 million upfront.
2、Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom. Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives Get access Arrow. 2023, 44(4): 280-292.
3、https://ottimopharma.com/ottimo-pharma-raises-over-140-million-in-series-a-financing/.
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