心血管疾病（CVD）目前已成為全球健康的頭號殺手，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，尤其是動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD），已成為全球主要死亡原因之一。
血脂異常是ASCVD的危險因素。其中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是降脂治療的關(guān)鍵靶標(biāo)，雖然已開發(fā)出多款降低LDL-C的藥物，但仍然有很多患者或因依從性不足、或因自身遺傳特征等，無法將LDL-C降到目標(biāo)水平。
為此，目前仍有很多藥企在攻堅新型降脂藥，并不斷取得突破，例如在近期取得重大突破的本土藥企銳正基因。
本土藥企帶來關(guān)鍵突破
2月18日，本土藥企銳正基因宣布，公司自主開發(fā)的體內(nèi)基因編輯產(chǎn)品ART002在治療雜合子家族性高膽固醇血癥的IIT期臨床研究中，取得積極結(jié)果。
家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，主要臨床表現(xiàn)為LDL-C水平顯著升高，可顯著增加患者的動脈硬化性心血管疾病。FH 分為純合子FH（HoFH）和雜合子FH（HeFH），臨床以HeFH為主。
ART002是一款以LNP為載體的體內(nèi)基因編輯產(chǎn)品，其通過單次給藥，即可編輯LDL-C調(diào)控基因PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9），以達(dá)到持久降低LDL-C水平、降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的目標(biāo)。
在IIT期臨床研究中，ART002在人體內(nèi)顯示出良好的安全性，所有劑量組均無DLT及嚴(yán)重不良事件發(fā)生。受試者在用藥第2-4周，血漿PCSK9蛋白敲降均達(dá)到峰值，中、高劑量組的受試者血漿PCSK9蛋白敲降平均值接近90%，最高可達(dá)93%。用藥12-24周后，絕大部分患者的LDL-C水平降幅達(dá)到50%以上，最高降幅接近70%。
值得一提的是，該研究入組的受試者中，約三分之二受試者具有超高LDL-C基線水平（超過6.2 mM），表明ART002受試者治療難度高于已有產(chǎn)品。
ART002有望實現(xiàn)“一次給藥，終生降脂”的目標(biāo)，或為HeFH帶來顛覆性的治療方式。
降脂藥物百花齊放，為何ART002是“第一款”
多年來，對于降低LDL-C水平、預(yù)防心臟病發(fā)作等，一直以他汀類藥物作為基石療法，代表藥物包括輝瑞的阿托伐他汀、阿斯利康的瑞舒伐他汀及默沙東的辛伐他汀，這類藥物需每日服用，對患者依從性帶來很大挑戰(zhàn)，而且很多患者無法將LDL-C降到目標(biāo)水平。
隨著技術(shù)的進(jìn)步，新一代降脂療法開始涌現(xiàn)，以PCSK9抑制劑為主。研究表明，PCSK9基因的活躍表達(dá)會促進(jìn)低密度脂蛋白受體的降解，從而降低肝臟清除血液中膽固醇的能力。這可能導(dǎo)致低LDL-C水平長期升高，進(jìn)而增加ASCVD的風(fēng)險，降低PCSK9水平可減少心血管事件的發(fā)生。
目前，臨床上常見的 PCSK9 靶點藥物包括安進(jìn)的依洛尤單抗、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗和諾華的英克司蘭。近年來，國內(nèi)又陸續(xù)獲批了信達(dá)的托萊西單抗、君實的昂戈瑞西單抗、康方的伊努西單抗、恒瑞的瑞卡西單抗。這些藥物的作用機(jī)制為通過降低PCSK9蛋白的水平，來提高低密度脂蛋白（LDL）受體的回收和再利用，以讓更多LDL受體回到肝細(xì)胞表面，與更多LDL結(jié)合，將它們從血液中清除。
盡管PCSK9抑制劑在心血管疾病的治療已取得較大進(jìn)展，但由于這些藥物需長期定期注射，不僅患者依從性低，而且治療成本高昂。鑒于此，一些藥企開始把目標(biāo)鎖定在“一勞永逸”的基因療法。
早在2022年，Verve Therapeutics公司就曾開展過針對LDL-C的基因編輯療法的研究。該公司的試驗性藥物VERVE-101采用了單堿基編輯技術(shù)（BEs），即可以將特定的堿基進(jìn)行替換，成功使PCSK9基因失活，進(jìn)而降低血液中PCSK9蛋白水平以及LDL-C水平。
臨床1期數(shù)據(jù)顯示，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg以及0.6 mg/kg試驗組患者的3名受試者血液中PCSK蛋白水平分別下降47%、59%以及84%。對于LDL-C水平，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg試驗組2名受試者血液中LDL-C分別下降39%和48%，0.6 mg/kg試驗組受試者下降55%，而且LDL-C下降水平在180天時仍保持穩(wěn)定，下降水平為55%。
然而2024年4月，因一名患者經(jīng)歷嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，VERVE-101 的上述研究被迫宣布暫?；颊哒心肌?/p>
至此，ART002成為全球首 款達(dá)到藥效飽和，并安全有效地降低LDL-C的體內(nèi)基因編輯療法。
降脂新靶點：脂蛋白a（Lp(a)）
要強(qiáng)調(diào)的一點是，隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，即使將LDL-C水平控制在最佳范圍內(nèi)，心血管事件的殘余風(fēng)險仍然存在。其背后，由低密度脂蛋白樣顆粒和載脂蛋白 a [Apo(a)] 共價結(jié)合而成的大分子脂蛋白 Lp(a) 在 ASCVD 發(fā)展中，發(fā)揮著重要作用。因此，靶向Lp(a)降脂療法成為心血管疾病治療的又一個重要突破點。
目前，全球用于降低Lp(a)水平的在研管線已有10余條，以反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）藥物進(jìn)展最快。研發(fā)進(jìn)度靠前的有諾華/Ionis 的ASO藥物Pelacarsen，該藥進(jìn)入肝細(xì)胞，選擇性切割A(yù)po(a)的mRNA，抑制其翻譯成Lp(a)的蛋白，進(jìn)而抑制Lp(a)的合成，有效降低Lp(a)在血漿中的水平。II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，pelacarsen可以使Lp(a)降低80%，80mg/月的給藥劑量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。目前Pelacarsen正在開展針對高血脂患者的心血管事件二級預(yù)防、高Lp(a)血癥、高脂血癥的 Ⅲ 期臨床，有望成為首 款降Lp(a)藥物。
另外，禮來、安進(jìn)/Arrowhead、阿斯利康、安進(jìn)等MNC，均在該領(lǐng)域布局。國內(nèi)的舶望制藥、甘寶利生物、靖因藥業(yè)、信立泰、翰森制藥、石藥集團(tuán)等，也在布局 Lp(a) 藥物。
從市場來看，2023年全球降脂藥規(guī)模已超330億美元，預(yù)計2033年將可達(dá)到450億美元以上。在這一巨大的藍(lán)海賽道，海外藥企長期占據(jù)主導(dǎo)位置，而今，中國藥企正在迎頭趕上。
主要參考資料：
[1]銳正基因公告
[2]https://www.vervetx.com/sites/default/files/2023-11/Verve_AHA_2023_LBS_for%20website.pdf.
[3]Klug EQ, Llerena S, Burgess LJ, et al. Efficacy and Safety of Lerodalcibep in Patients With or at High Risk of Cardiovascular Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online July 03, 2024. doi:10.1001/jamacardio.2024.1659.
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