2025年4月3日，中國(guó)創(chuàng)新藥企百濟(jì)神州宣布終止其抗TIGIT抗體歐司珀利單抗（BGB-A1217）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗(yàn)AdvanTIG-302。這一決定基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）的無(wú)效性分析結(jié)果：研究難以達(dá)到總生存期（OS）這一主要終點(diǎn)。盡管未發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)，但這一項(xiàng)目仍以累計(jì)投入超20.9億元、入組2000余例患者的代價(jià)宣告失敗。

　　TIGIT曾被譽(yù)為“下一個(gè)PD-1”，如今卻因臨床試驗(yàn)接連失敗陷入集體性迷茫，這場(chǎng)耗資數(shù)百億美元的研發(fā)馬拉松，究竟暴露了哪些問(wèn)題？

　　燒了20億，明星藥咋就涼了？

　　作為百濟(jì)神州管線中的明星項(xiàng)目，歐司珀利單抗一度承載著突破肺癌治療瓶頸的厚望。AdvanTIG-302試驗(yàn)的設(shè)計(jì)堪稱雄心勃勃：通過(guò)將歐司珀利單抗與自家PD-1抑制劑替雷利珠單抗（Tevimbra）聯(lián)用，直接挑戰(zhàn)默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗）在PD-L1高表達(dá)晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的霸主地位。這一策略的邏輯看似完美——TIGIT與PD-1分別作用于免疫系統(tǒng)的不同環(huán)節(jié)，雙管齊下本應(yīng)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。然而現(xiàn)實(shí)卻給了理想一記重?fù)?。中期分析顯示，聯(lián)合療法在延長(zhǎng)患者總生存期上不僅未能超越Keytruda，甚至可能劣于對(duì)照組。這迫使百濟(jì)神州在累計(jì)投入20.9億元后選擇止損，而這一數(shù)字尚未計(jì)入諾華2021年支付的3億美元首付款。當(dāng)年諾華重金押注的豪賭，最終因“風(fēng)險(xiǎn)收益比不理想”于2023年提前退場(chǎng)，如今看來(lái)更像是一次精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判。

　　這場(chǎng)敗局背后，是腫瘤免疫療法研發(fā)的典型困境。即便坐擁替雷利珠單抗這一年銷28億美元的PD-1王牌，百濟(jì)仍難以復(fù)刻PD-1單藥的成功路徑。當(dāng)Keytruda、Opdivo等藥物將PD-1/PD-L1抑制劑的單藥療效逼近天花板后，行業(yè)普遍將突破希望寄托于聯(lián)合療法。但問(wèn)題在于，療效的疊加往往伴隨毒性的指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。歐司珀利單抗雖未出現(xiàn)新的安全信號(hào)，但其與替雷利珠單抗聯(lián)用時(shí)的3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)52%，遠(yuǎn)超Keytruda單藥的17%。這種“殺敵一千自損八百”的窘境，讓聯(lián)合療法的臨床價(jià)值變得愈發(fā)微妙。

　　TIGIT靶點(diǎn)：一場(chǎng)集體幻覺(jué)？

　　TIGIT靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)于2009年的免疫檢查點(diǎn)蛋白，曾因雙重機(jī)制被視為“天選之子”：既能抑制殺傷性T細(xì)胞的活性，又能增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的免疫抑制作用。理論上，阻斷TIGIT可以同時(shí)解除兩道免疫剎車，釋放更強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)。然而正是這種機(jī)制復(fù)雜性，埋下了今日困局的伏筆。

　　早期臨床數(shù)據(jù)就敲響了警鐘。無(wú)論是羅氏的Tiragolumab、默沙東的Vibostolimab，還是百濟(jì)的歐司珀利單抗，單藥治療的客觀緩解率（ORR）普遍不足15%，遠(yuǎn)低于PD-1抑制劑20%-40%的水平。這迫使藥企轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法，但療效與毒性的平衡難題隨即浮現(xiàn)。以羅氏2024年失敗的SKYSCRAPER-01試驗(yàn)為例，Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗雖將ORR從對(duì)照組的38%提升至55%，但患者總生存期卻未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。更諷刺的是，聯(lián)合組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）反而比對(duì)照組縮短了0.8個(gè)月。此類矛盾數(shù)據(jù)提示，TIGIT可能在某些患者亞群中起反作用——比如通過(guò)過(guò)度激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致耗竭，或意外增強(qiáng)Tregs的免疫抑制功能。

　　全球藥企為此付出的代價(jià)堪稱慘烈。過(guò)去四年間，TIGIT領(lǐng)域累計(jì)燒掉超過(guò)200億美元研發(fā)資金，但進(jìn)入Ⅲ期的藥物僅存2款，40%項(xiàng)目已終止。羅氏在肺癌領(lǐng)域連折三陣后，僅剩肝癌適應(yīng)癥苦苦支撐；默沙東的Vibostolimab因療效不足提前終止Ⅲ期試驗(yàn)；吉利德與Arcus合作的Domvanalimab在非小細(xì)胞肺癌失利后，轉(zhuǎn)戰(zhàn)消化道腫瘤也前景未明。這場(chǎng)集體潰敗不僅動(dòng)搖了資本市場(chǎng)的信心，更暴露出腫瘤免疫療法研發(fā)的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)——臨床前模型的預(yù)測(cè)性與人體試驗(yàn)結(jié)果之間存在難以逾越的鴻溝。

　　腫瘤免疫療法的生死劫

　　TIGIT靶點(diǎn)的困境，本質(zhì)上是整個(gè)腫瘤免疫療法領(lǐng)域的縮影。自PD-1/PD-L1抑制劑開(kāi)啟癌癥治療新時(shí)代以來(lái)，行業(yè)始終在重復(fù)一個(gè)魔咒：每一個(gè)“下一個(gè)PD-1”的豪言，最終都淪為資本狂歡后的泡沫。從CTLA-4、LAG-3到TIM-3，熱門靶點(diǎn)的更迭速度越來(lái)越快，但臨床轉(zhuǎn)化成功率卻持續(xù)走低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腫瘤免疫療法的臨床成功率僅為5.3%，遠(yuǎn)低于行業(yè)平均的10.4%。

　　這種反差背后，是科學(xué)探索與商業(yè)邏輯的激烈碰撞。PD-1/PD-L1抑制劑創(chuàng)造的商業(yè)神話——Keytruda年銷售額突破250億美元，Opdivo、Tecentriq等產(chǎn)品緊隨其后——催生了“靶點(diǎn)內(nèi)卷”的畸形生態(tài)。當(dāng)跨國(guó)藥企的專利懸崖逼近，尋找“接班產(chǎn)品”的壓力迫使行業(yè)將資源瘋狂投向少數(shù)明星靶點(diǎn)。TIGIT正是這種焦慮的產(chǎn)物：頂峰時(shí)期全球同時(shí)推進(jìn)的臨床試驗(yàn)超過(guò)60項(xiàng)，但其中80%集中在肺癌、肝癌等成熟賽道，真正探索創(chuàng)新適應(yīng)癥的研究不足10%。這種“扎堆內(nèi)耗”不僅造成資源浪費(fèi)，更阻礙了對(duì)靶點(diǎn)機(jī)制的深度理解。

　　百濟(jì)神州首席醫(yī)學(xué)官M(fèi)ark Lanasa在宣布終止試驗(yàn)時(shí)坦言：“我們必須學(xué)會(huì)區(qū)分科學(xué)上的可能性和臨床上的可行性?！边@句話直指行業(yè)痛點(diǎn)——當(dāng)資本裹挾科學(xué)，當(dāng)KPI綁架創(chuàng)新，原本需要十年磨一劍的基礎(chǔ)研究被壓縮成急功近利的“流水線作業(yè)”。以TIGIT為例，其作用機(jī)制至今仍存在爭(zhēng)議：究竟是獨(dú)立信號(hào)通路，還是PD-1的輔助調(diào)節(jié)器？在不同腫瘤微環(huán)境中是否具有功能異質(zhì)性？這些問(wèn)題尚未得到充分解答，上百項(xiàng)臨床試驗(yàn)就已倉(cāng)促上馬。這種“蒙眼狂奔”的研發(fā)模式，注定要付出高昂學(xué)費(fèi)。

　　我們又能從中吸取什么？

　　百濟(jì)神州的TIGIT挫敗，對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企具有特殊警示意義。作為最早布局該靶點(diǎn)的國(guó)內(nèi)企業(yè)之一，百濟(jì)曾憑借歐司珀利單抗的授權(quán)交易站上國(guó)際舞臺(tái)，但最終仍難逃“跟風(fēng)式創(chuàng)新”的陷阱。當(dāng)前國(guó)內(nèi)仍有康方生物、君實(shí)生物等十余家藥企布局TIGIT，但90%以上的項(xiàng)目集中在肺癌、食管癌等紅海領(lǐng)域，且臨床設(shè)計(jì)高度同質(zhì)化，這種“扎堆內(nèi)卷”不僅消耗寶貴資源，更凸顯出原始創(chuàng)新能力的匱乏。 同時(shí)，百濟(jì)在終止歐司珀利單抗后，迅速將資源轉(zhuǎn)向BCL-2抑制劑、TROP2 ADC等差異化管線，這種“壯士斷腕”的果斷值得我們學(xué)習(xí)。

　　結(jié)語(yǔ)

　　TIGIT靶點(diǎn)的集體潰敗，或許正是腫瘤免疫療法走向理性的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。在這場(chǎng)耗資數(shù)百億美元的全球?qū)嶒?yàn)中，雙抗、細(xì)胞療法、表觀遺傳調(diào)控等新武器的出現(xiàn)，正在重寫(xiě)游戲規(guī)則。而TIGIT的故事也遠(yuǎn)未終結(jié)，它可能不會(huì)成為下一個(gè)PD-1，但在某些特定場(chǎng)景下，或許仍是拼圖中不可或缺的一塊。

　　參考資料：

　?。?］百濟(jì)神州公告

　?。?］Novartis retreats from TIGIT, handing $300M candidate back to BeiGene.

　　［3］Nurix Licenses a Drug Discovery Program to Sanofi Targeting a Novel Transcription Factor for Autoimmune Diseases. Retrieved April 3, 2025