2025年7月，國(guó)家藥監(jiān)局連續(xù)傳來(lái)重磅消息：先是浩博醫(yī)藥的乙肝新藥AHB-137在7月22日獲批啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)；三天后，廣生堂自主研發(fā)的奈瑞可韋GST-HG141在樹(shù)蘭（杭州）醫(yī)院完成首例受試者入組給藥。

       這兩款具有“臨床治愈”潛力的創(chuàng)新藥物，正引領(lǐng)乙肝治療從長(zhǎng)期控制向功能性治愈的歷史性轉(zhuǎn)變。

       對(duì)于全球2.57億慢性乙肝病毒感染者而言，這意味著一生與藥瓶為伴的命運(yùn)可能被改變。我國(guó)近8600萬(wàn)乙肝患者中，絕大多數(shù)人從確診那天起就被貼上了“終身服藥”的標(biāo)簽。數(shù)億乙肝患者“終身服藥”的困境，正在被中國(guó)藥企的創(chuàng)新力量撕開(kāi)缺口。

       乙肝治療的世紀(jì)困境

       慢性乙型肝炎（CHB）是全球重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，全球感染者達(dá)2.9億，其中中國(guó)患者約7500萬(wàn)。這些數(shù)字背后，是無(wú)數(shù)患者日復(fù)一日與藥物為伴的生存狀態(tài)。

       傳統(tǒng)治療的局限顯而易見(jiàn)。目前主流治療方案包括核苷（酸）類藥物和干擾素，前者需要終身服用，后者副作用顯著且治愈率不足10%。

       “每天按時(shí)吞下藥片，看著檢查單上的病毒載量被暫時(shí)壓制，卻始終躲不開(kāi)‘停藥即反彈’的恐懼?！币晃欢瓴∈返幕颊哌@樣描述自己的生活。

       這種困境的根源，深藏在肝細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)——cccDNA（共價(jià)閉合環(huán)狀DNA）。這種病毒“種子”像一顆沒(méi)被拆除的殘留病灶，牢牢扎根在肝細(xì)胞內(nèi)。傳統(tǒng)藥物只能在病毒復(fù)制的外圍環(huán)節(jié)進(jìn)行抑制，卻無(wú)法觸及這個(gè)核心堡壘。

       乙肝病毒通過(guò)形成cccDNA庫(kù)在肝細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)期存在，半衰期長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年。這正是實(shí)現(xiàn)乙肝治愈的主要障礙，也是新藥研發(fā)的主攻方向。

       治愈曙光：中國(guó)創(chuàng)新藥集中突破

       近期，中國(guó)藥企在乙肝治療領(lǐng)域取得了一系列突破性進(jìn)展，多款具有不同作用機(jī)制的新藥進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段。

       AHB-137：小核酸療法的希望

       浩博醫(yī)藥研發(fā)的AHB-137是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，能特異性靶向所有HBV mRNA的保守區(qū)域。2025年7月22日，該藥獲國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）批準(zhǔn)啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)。

       這項(xiàng)III期研究是一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)，旨在評(píng)估300mg劑量的AHB-137在接受穩(wěn)定核苷（酸）類似物治療的HBeAg陰性慢性乙肝患者中，為期24周治療的安全性和有效性。

       AHB-137的IIb期臨床數(shù)據(jù)令人振奮：在接受24周治療的受試者中，75%（24/32）同時(shí)實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除和HBV DNA低于檢測(cè)下限；即使在16周治療組，這一比例也達(dá)到了66%（21/32）。

       更令人驚喜的是，在達(dá)到主要終點(diǎn)的患者中，超過(guò)80%在治療12周內(nèi)就實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除。且在治療結(jié)束時(shí)，24周組有54%的患者出現(xiàn)乙肝表面抗體（anti-HBs）的血清轉(zhuǎn)換——這是免疫系統(tǒng)對(duì)病毒產(chǎn)生有效應(yīng)答的標(biāo)志。

       奈瑞可韋：核心蛋白調(diào)節(jié)劑的突破

       就在AHB-137獲批III期三天后，廣生堂宣布其核心候選藥物奈瑞可韋（GST-HG141）完成III期臨床試驗(yàn)首例受試者給藥。

       作為全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床的口服乙肝核心蛋白調(diào)節(jié)劑，奈瑞可韋代表了全新的治療機(jī)制。該藥能精準(zhǔn)干擾病毒復(fù)制過(guò)程，在核苷類藥物治療基礎(chǔ)上對(duì)HBV DNA產(chǎn)生進(jìn)一步顯著的抑制效果。

       II期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受50mg和100mg劑量治療的患者中，HBV DNA低于檢測(cè)下限的比例分別達(dá)84.0%和81.5%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的32.1%6。該藥還能顯著降低HBV pgRNA水平，間接體現(xiàn)了對(duì)cccDNA庫(kù)的潛在抑制和耗竭作用。

       治愈機(jī)制：多靶點(diǎn)圍攻病毒堡壘

       這些突破性新藥之所以有望實(shí)現(xiàn)乙肝“臨床治愈”，關(guān)鍵在于它們采用了全新的作用機(jī)制，直擊傳統(tǒng)藥物無(wú)法觸及的病毒要害。

       AHB-137的作用機(jī)制：作為反義寡核苷酸藥物，它能精確識(shí)別并結(jié)合HBV mRNA，通過(guò)酶切作用降解病毒轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，從而阻斷病毒蛋白的表達(dá)和病毒顆粒的組裝。這種機(jī)制不僅能降低病毒載量，還能顯著減少HBsAg的產(chǎn)生，解除病毒對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制。

       奈瑞可韋的創(chuàng)新機(jī)理：該藥通過(guò)調(diào)節(jié)乙肝病毒核心蛋白的組裝和穩(wěn)定性，干擾核衣殼的正常形成，阻斷病毒復(fù)制關(guān)鍵環(huán)節(jié)。特別值得注意的是，它可能影響cccDNA的維持和轉(zhuǎn)錄，這對(duì)實(shí)現(xiàn)乙肝治愈至關(guān)重要。

       三聯(lián)療法的新希望：廣生堂更大的戰(zhàn)略布局在于藥物協(xié)同。2025年3月，其“三聯(lián)全口服方案”（GST-HG141+GST-HG131 + 核苷類藥物）獲批臨床。

       該方案中，GST-HG131作為口服HBsAg抑制劑，在II期臨床中已顯示能使患者HBsAg平均降幅達(dá)87.12%，最大降幅達(dá)97.71%。三種藥物協(xié)同作用，既削減病毒池，又抑制HBsAg，為臨床治愈提供更強(qiáng)有力的支持。

       全球研發(fā)熱潮

       乙肝治療領(lǐng)域正迎來(lái)前所未有的創(chuàng)新熱潮。目前全球有近200款在研乙肝新藥，中國(guó)企業(yè)在其中扮演著關(guān)鍵角色。

       主要研發(fā)方向包括：

       衣殼抑制劑：全球近50款在研藥物，除廣生堂的GST-HG141外，東陽(yáng)光藥的甲磺酸莫非賽定也已進(jìn)入III期臨床。

       HBsAg抑制劑：目前尚無(wú)該機(jī)制藥物上市。除廣生堂的GST-HG131外，博奧明賽/星曜坤澤生物的BM012等也處于II期階段。

       小核酸療法：包括ASO（如AHB-137）和RNA干擾（siRNA）等，是另一類被寄予厚望的乙肝臨床治愈方案。

       細(xì)胞療法：星漢德生物研發(fā)的“SCG101V”TCR-T細(xì)胞療法已獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。該療法通過(guò)改造人體T細(xì)胞，從根源上解決乙肝病毒感染的肝細(xì)胞問(wèn)題。

       “中國(guó)CDE批準(zhǔn)AHB-137正式啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)，收到這個(gè)通知我們非常振奮，”浩博醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO程國(guó)鋒博士表示，“這不僅是AusperBio發(fā)展歷程中的重要跨越，同樣是整個(gè)乙型肝炎病毒臨床治愈領(lǐng)域發(fā)展中的里程碑。”

       這些創(chuàng)新療法將為乙肝患者帶來(lái)前所未有的治療前景。

       有限療程帶來(lái)功能性治愈：與傳統(tǒng)終身服藥不同，AHB-137等新藥在臨床試驗(yàn)中采用的是24周有限療程。在IIb期研究中，75%的患者在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到HBsAg清除和HBV DNA檢測(cè)不到，這意味著大部分患者可能實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

       免疫恢復(fù)的重要標(biāo)志：AHB-137研究中觀察到的乙肝表面抗體（anti-HBs）血清學(xué)轉(zhuǎn)換具有重大意義。在24周治療組中，54%的患者出現(xiàn)抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)，這表明患者的免疫系統(tǒng)開(kāi)始識(shí)別并對(duì)乙肝病毒產(chǎn)生有效應(yīng)答。免疫功能的恢復(fù)是持續(xù)控制病毒的關(guān)鍵。

       應(yīng)答不佳患者的希望：廣生堂的奈瑞可韋III期研究專門針對(duì)“抗病毒藥物應(yīng)答不佳患者”57。這類患者對(duì)現(xiàn)有治療反應(yīng)不理想，面臨更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。新藥的出現(xiàn)將為他們提供新的治療選擇。

       降低肝硬化和肝癌風(fēng)險(xiǎn)：乙肝病毒感染是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要誘因。實(shí)現(xiàn)臨床治愈將顯著降低這些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量。

       未來(lái)展望：挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存

       盡管乙肝治療領(lǐng)域迎來(lái)了重大突破，但實(shí)現(xiàn)全球數(shù)億患者的治愈仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

       聯(lián)合治療將是關(guān)鍵：?jiǎn)我凰幬锟赡茈y以徹底清除病毒庫(kù)。三聯(lián)全口服方案等聯(lián)合療法有望成為乙肝治愈的主流策略。不同作用機(jī)制的藥物協(xié)同作戰(zhàn)，可能實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的效果。

       個(gè)體化治療需求：乙肝病毒感染的狀態(tài)因人而異，未來(lái)可能需要根據(jù)患者的感染階段、病毒基因型和免疫狀態(tài)制定個(gè)體化治療方案。

       長(zhǎng)期療效需驗(yàn)證：目前的研究數(shù)據(jù)主要來(lái)自有限治療期結(jié)束時(shí)的結(jié)果。新藥治療后的持久應(yīng)答率需要長(zhǎng)期隨訪來(lái)驗(yàn)證。

       可及性與可負(fù)擔(dān)性：創(chuàng)新療法的價(jià)格和醫(yī)保覆蓋將決定其能否惠及廣大患者。全球約80%的乙肝感染者生活在低收入和中等收入地區(qū)，藥品可及性尤為重要。

       值得關(guān)注的是，中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)正從仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型，致力于攻克“未被滿足的臨床需求”。在乙肝治療領(lǐng)域，中國(guó)企業(yè)已從跟跑者轉(zhuǎn)變?yōu)椴⑴苷?，甚至在某些技術(shù)路線上成為領(lǐng)跑者。

       “擺脫終身服藥的目標(biāo)或許很快就能實(shí)現(xiàn)?！毙袠I(yè)觀察人士對(duì)乙肝治療的未來(lái)充滿期待。

       隨著這些創(chuàng)新藥物III期臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，數(shù)億乙肝患者看到了擺脫終身服藥的曙光。廣生堂的奈瑞可韋和浩博醫(yī)藥的AHB-137臨床數(shù)據(jù)表明，75%的患者在24周治療后實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除和HBV DNA檢測(cè)不到。

       醫(yī)學(xué)研究人員手中，乙肝病毒的堅(jiān)固堡壘正在瓦解。未來(lái)幾年，我們或?qū)⒁?jiàn)證人類對(duì)乙肝病毒的戰(zhàn)略從“長(zhǎng)期控制”轉(zhuǎn)向“徹底治愈”的歷史性轉(zhuǎn)變。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Yuen M F, et al.HBsAg Loss with Investigational RNAi Therapeutic AHB-137 in Chronic Hepatitis B: Results from Phase IIb Study Journal of Hepatology 2025; 82(Suppl): S1-S2.

       2.Hou J L, et al.Efficacy and Safety of GST-HG141 as Add-on Therapy in Nucleos(t)ide-treated Patients with Chronic Hepatitis B: Phase II Trial Hepatology International 2024; 18(3): 721-732.

       3.World Health Organization (WHO) Global Hepatitis Report 2024Geneva: WHO Press, 2024.

       4.Yuen M F, et al.Hepatitis B Functional Cure: Current Status and Future Perspectives Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2025; 22(5): 289-305.