水是生命之源，在制藥行業(yè)更是"質(zhì)量之源"--從原料溶解到設(shè)備清洗，制藥用水的品質(zhì)直接影響藥品的安全性和有效性。然而，在GMP嚴(yán)格監(jiān)管下，制藥用水系統(tǒng)的驗(yàn)證與維護(hù)往往面臨高成本、長(zhǎng)周期、嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)：高溫循環(huán)能耗居高不下，微生物控制與流速管理需持續(xù)投入，傳統(tǒng)驗(yàn)證方法效率低下，如何在保障合規(guī)的前提下實(shí)現(xiàn)降本增效，成為藥企高質(zhì)量發(fā)展的主題，住房和城鄉(xiāng)建設(shè)部主導(dǎo)制定的《醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)通用規(guī)范》征求意見稿應(yīng)運(yùn)而生，為制藥用水系統(tǒng)的日常維護(hù)及企業(yè)驗(yàn)證過(guò)程提供了明確依據(jù)和參考指南。本文將系統(tǒng)介紹醫(yī)藥生產(chǎn)用水驗(yàn)證的全過(guò)程，包括設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ），幫助制藥人全面理解這一重要質(zhì)量保證體系。

       一、制藥用水系統(tǒng)的分類

       在GMP藥廠中，生產(chǎn)用水被稱為制藥用水或工藝用水，其根據(jù)不同的使用范圍被細(xì)分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。每種類型的制藥用水都有其特定的適用場(chǎng)景和質(zhì)量要求，常見類型如下表。

       二、制藥用水系統(tǒng)確認(rèn)主要重點(diǎn)關(guān)注項(xiàng)目

       根據(jù)《醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)驗(yàn)證規(guī)范》，醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)必須進(jìn)行確認(rèn)與驗(yàn)證，其范圍和程度應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確定。當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生變更或定期質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。驗(yàn)證工作應(yīng)遵循"質(zhì)量源于設(shè)計(jì)"（QbD）理念，通過(guò)生命周期管理確保水系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)。驗(yàn)證不是一次性活動(dòng)，而是貫穿系統(tǒng)設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)全過(guò)程的持續(xù)質(zhì)量保證措施。制藥用水系統(tǒng)確認(rèn)主要項(xiàng)目和可接受標(biāo)準(zhǔn)如下：

       1.設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）

       設(shè)計(jì)確認(rèn)是驗(yàn)證的第一步，目的是確保系統(tǒng)設(shè)計(jì)符合用戶需求和法規(guī)要求。DQ建議重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容（示例）：

       在進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

       (1) 首先，用戶需求說(shuō)明（URS）是整個(gè)驗(yàn)證工作的基石，應(yīng)明確水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)（如藥典要求）、產(chǎn)能需求、系統(tǒng)功能等關(guān)鍵參數(shù)，確保其詳細(xì)且可測(cè)量。

       (2) 其次，對(duì)設(shè)計(jì)文件進(jìn)行細(xì)致審查，包括工藝流程圖（P&ID）、設(shè)備選型、控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)等，以確保設(shè)計(jì)能夠完全滿足URS的要求。

       (3) 在系統(tǒng)關(guān)鍵點(diǎn)評(píng)估方面，需重點(diǎn)關(guān)注純化水、注射用水和純蒸汽的制備能力，材質(zhì)選擇（通常要求316L不銹鋼，且經(jīng)過(guò)電拋光處理），儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)參數(shù)（如容量、流速、溫度等），以及防止微生物滋生的關(guān)鍵設(shè)計(jì)（如坡度、死角控制、可排盡性等）。此外，還需評(píng)估取樣點(diǎn)位置的合理性，生物膜風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以及純蒸汽系統(tǒng)的特殊要求（如支管引出點(diǎn)、疏水閥位置）。

       (4) 最后，要確認(rèn)清洗和消毒方案是否完善，確保系統(tǒng)設(shè)計(jì)能夠支持有效的清洗消毒程序，包括CIP（在線清洗）和SIP（在線滅菌）功能。設(shè)計(jì)確認(rèn)完成后，應(yīng)形成正式報(bào)告，詳細(xì)記錄所有審查結(jié)果和必要的設(shè)計(jì)變更，為后續(xù)的驗(yàn)證工作提供依據(jù)。

       2.安裝確認(rèn)（IQ）

       安裝確認(rèn)目的是驗(yàn)證系統(tǒng)已按照批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)規(guī)范正確安裝。IQ建議重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容（示例）：

       在進(jìn)行安裝確認(rèn)（IQ）時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

       (1) 首先，核查安裝條件，確保安裝環(huán)境（如廠房、公用系統(tǒng)）符合要求。

       (2) 其次，檢查技術(shù)文件的完整性，包括設(shè)備手冊(cè)、安裝指導(dǎo)文件等。接著，審查關(guān)鍵安裝記錄，如管道系統(tǒng)的規(guī)格、焊接記錄（包括焊工資質(zhì)、焊接參數(shù)、內(nèi)窺鏡檢查報(bào)告），以及與水質(zhì)直接接觸部件的材質(zhì)證書、壓力測(cè)試報(bào)告和儀表校準(zhǔn)證書。同時(shí)，對(duì)系統(tǒng)安裝合規(guī)性的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行核算或核查，包括儲(chǔ)罐噴淋球覆蓋率測(cè)試、呼吸器完整性測(cè)試、閥門類型和安裝方向、死角核查（通常要求<3D原則）、坡度確認(rèn)（通?！?%）以及取樣閥位置合理性。

       (3) 最后，檢查驗(yàn)收測(cè)試報(bào)告，包括工廠驗(yàn)收測(cè)試（FAT）和現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試（SAT）結(jié)果。安裝確認(rèn)過(guò)程中，應(yīng)詳細(xì)記錄所有檢查結(jié)果，并對(duì)發(fā)現(xiàn)的偏差進(jìn)行分析和處理，確保安裝工作符合設(shè)計(jì)要求和法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。

       3.運(yùn)行確認(rèn)（OQ）

       運(yùn)行確認(rèn)旨在證明系統(tǒng)能夠在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)正常運(yùn)行。OQ建議重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容（示例）：

       在進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)（OQ）時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

       (1) 首先，確認(rèn)用戶需求和安裝確認(rèn)報(bào)告已準(zhǔn)確無(wú)誤，確保系統(tǒng)安裝符合設(shè)計(jì)要求。

       (2) 其次，核查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、操作手冊(cè)、維護(hù)手冊(cè)和取樣方案等文件是否已準(zhǔn)備就緒，為系統(tǒng)的運(yùn)行和維護(hù)提供明確指導(dǎo)。同時(shí)，檢查操作和維護(hù)人員的培訓(xùn)記錄，確保他們具備必要的操作技能和知識(shí)。在控制系統(tǒng)測(cè)試方面，需驗(yàn)證訪問(wèn)權(quán)限設(shè)置、關(guān)鍵參數(shù)報(bào)警功能（如電導(dǎo)率、TOC超標(biāo)報(bào)警）以及數(shù)據(jù)記錄和存儲(chǔ)功能是否正常。關(guān)鍵運(yùn)行參數(shù)驗(yàn)證包括系統(tǒng)產(chǎn)能、循環(huán)系統(tǒng)流速、溫度維持能力（注射用水通常>70℃循環(huán)）、在線監(jiān)測(cè)參數(shù)（TOC、電導(dǎo)率）的準(zhǔn)確性以及純蒸汽質(zhì)量（不凝性氣體、過(guò)熱度、干度）。

       (3) 此外，還需驗(yàn)證在線清洗（CIP）和在線消毒（如巴氏消毒、純蒸汽滅菌）的效果。運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)在模擬正常生產(chǎn)條件下進(jìn)行，全面驗(yàn)證系統(tǒng)在各種工況下的穩(wěn)定性，確保其能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的用水。

       4.性能確認(rèn)（PQ）

       性能確認(rèn)是驗(yàn)證的最后階段，目的是證明系統(tǒng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的水。PQ建議重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容（示例）：

       在進(jìn)行性能確認(rèn)（PQ）時(shí)，建議重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容，性能確認(rèn)分為三個(gè)階段：

       (1) 第一階段至少持續(xù)兩周，系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)運(yùn)行。在此階段，需審查運(yùn)行確認(rèn)報(bào)告，確保系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)在規(guī)定范圍內(nèi)，包括消毒、清洗程序和范圍。同時(shí)，評(píng)估操作、清潔、維護(hù)過(guò)程是否符合標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，檢查污染控制策略和取樣計(jì)劃的合理性。對(duì)水質(zhì)檢測(cè)關(guān)鍵點(diǎn)及關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行全面監(jiān)測(cè)，包括制備機(jī)組進(jìn)水和出水水質(zhì)、各單元操作輸出水質(zhì)、儲(chǔ)存罐內(nèi)水質(zhì)、主循環(huán)系統(tǒng)和子循環(huán)系統(tǒng)回水管水質(zhì)、獨(dú)立循環(huán)系統(tǒng)中的使用點(diǎn)前后水質(zhì)以及使用點(diǎn)出口水質(zhì)，重點(diǎn)檢測(cè)總有機(jī)碳、電導(dǎo)率、微生物和內(nèi)毒素（注射用水）。此外，制定警戒限和糾偏限，并明確超限度后的應(yīng)對(duì)措施。

       (2) 第二階段在第一階段合格后進(jìn)行，至少再持續(xù)兩周，系統(tǒng)繼續(xù)連續(xù)運(yùn)行。在此階段，重復(fù)第一階段的所有檢測(cè)項(xiàng)目，驗(yàn)證按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程運(yùn)行的結(jié)果與用戶需求說(shuō)明的一致性。根據(jù)第一階段的數(shù)據(jù)，調(diào)整取樣計(jì)劃，確定警戒限和糾偏限，并起草確認(rèn)報(bào)告初稿。

       (3) 第三階段至少持續(xù)十二個(gè)月，主要關(guān)注數(shù)據(jù)庫(kù)的建立和維護(hù)，分析季節(jié)因素對(duì)數(shù)據(jù)的影響趨勢(shì)，驗(yàn)證在線取樣分析與離線取樣分析的等效性。基于長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，確立最終的警戒限和糾偏限，完成正式版確認(rèn)報(bào)告或驗(yàn)證報(bào)告，并制定正式版取樣計(jì)劃。性能確認(rèn)應(yīng)確保系統(tǒng)在長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行中持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的用水，為藥品生產(chǎn)的用水安全提供有力保障。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 中國(guó)藥典委員會(huì)官網(wǎng)、住房和城鄉(xiāng)建設(shè)部官網(wǎng)等