2025年第三季度，F(xiàn)DA將迎來一批具有高度臨床意義與市場關注度的新藥審評節(jié)點，涵蓋內(nèi)分泌、罕見病、肺癌、眼科、自身免疫及血液系統(tǒng)等多個治療領域。

       多個項目將面臨“首 款同類”或“首個靶點適應癥”定性，部分藥物則可能打破現(xiàn)有治療格局，樹立新的臨床標準。

01

Paltusotine

• 模態(tài)：小分子

• 開發(fā)商：Crinetics Pharmaceuticals

• 適應癥：肢端肥大癥

• PDUFA日期：2025年9月25日

       Paltusotine是一種口服小分子激動劑，靶向生長抑素受體亞型2（SST2），由Crinetics Pharmaceuticals開發(fā)，用于治療因生長激素過度分泌引起的肢端肥大癥。這類患者多因垂體腺瘤導致GH持續(xù)升高，進而刺激肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長因子-1（IGF -1），長期可造成面部和四肢畸形、器官增大及多系統(tǒng)并發(fā)癥。目前治療主要依賴奧曲肽和蘭瑞肽等注射型生長抑素類似物，雖然市場上已有口服藥Mycapssa，但其使用受限于生物利用度和適應癥范圍，Paltusotine則提供了更具靶向性與依從性的替代方案。

       新藥上市申請基于兩項III期研究結果。PATHFNDR-1研究針對此前使用注射治療的患者，結果顯示83.3%的Paltusotine組患者在24周內(nèi)IGF -1水平維持正常，而安慰劑組僅為4%。在尚未接受治療的新發(fā)患者中，PATHFNDR-2研究顯示有56%患者在治療24周后IGF -1水平實現(xiàn)正?；?，安慰劑組則為5%。這兩項數(shù)據(jù)均具統(tǒng)計學顯著性，說明Paltusotine無論在替代治療還是一線用藥人群中均具潛力。

       除了療效之外，口服途徑在長期慢病管理中具備明顯依從性優(yōu)勢，尤其適合注射依從性差的群體。Paltusotine已獲得EMA受理，其全球同步推進節(jié)奏顯示出開發(fā)商對該產(chǎn)品的商業(yè)化信心。

02

Brensocatib

• 模態(tài)：小分子

• 開發(fā)商：Insmed Incorporated

• 適應癥：非囊性纖維化支氣管擴張癥（NCFB）

• PDUFA日期：2025年8月12日

       Insmed公司開發(fā)的Brensocatib是一款口服二肽基肽酶1（DPP1）抑制劑，正在接受FDA的新藥審評，用于治療非囊性纖維化支氣管擴張癥。該病是一種慢性、進展性肺部疾病，患者表現(xiàn)為持續(xù)性氣道炎癥、支氣管擴張和反復的肺部感染。目前尚無針對病因的獲批治療方案，治療主要依賴抗生素、氣道清除技術及非特異性抗炎藥物。Brensocatib的作用機制為抑制DPP1，從而阻斷中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）的活化，阻止其對肺組織的破壞，具有明確的疾病修飾潛力。

       Brensocatib的臨床開發(fā)包括WILLOW II期研究和ASPEN III期注冊性研究，后者為迄今為止規(guī)模最大的NCFB隨機對照試驗。在ASPEN研究中，Brensocatib分別以10 mg和25 mg劑量顯著降低了患者年均肺部急性加重次數(shù)，且在多個關鍵次要終點上均達成統(tǒng)計學顯著差異，包括首次急性加重時間、中位肺功能保持時長和無加重患者比例。其不良事件與早期試驗一致，耐受性良好。

       如若Brensocatib成功上市，將成為首個NCFB靶向藥物，填補顯著未滿足的治療需求，奠定Insmed在罕見炎性肺病領域的領先地位。

03

Ataluren（商品名：Translarna）

• 模態(tài)：小分子

• 開發(fā)商：PTC Therapeutics

• 適應癥：因無義突變引起的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）

• PDUFA日期：預計為2025年第三季度（具體日期未定，為二次審評）

       Translarna是PTC Therapeutics公司為杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者開發(fā)的一款口服小分子藥物，靶向無義突變（nonsense mutation）型DMD，通過誘導核糖體跳讀早期終止密碼子，從而使細胞得以產(chǎn)生功能性抗肌萎縮蛋白。這種類型的DMD約占總患者的10%至15%，目前尚無專門針對該基因突變機制的FDA批準療法。

       Translarna在美國的監(jiān)管歷程已持續(xù)近二十年，早在2005年就獲得FDA孤兒藥資格認定，但其審評之路充滿曲折。最初的NDA兩度被拒收，2017年又遭遇完全回應信（CRL），F(xiàn)DA認為當時提交的數(shù)據(jù)尚不能證明其療效具有統(tǒng)計學與臨床顯著性。

       當前NDA申請基于一項全球多中心、為期72周的關鍵性III期試驗（Study 041），共納入359名患者，盡管該研究在預設的主要分析亞組中未能達成首要終點，但在全體意向治療人群（intent-to-treat）中觀察到顯著療效，包括6分鐘步行距離（p=0.0248）、NorthStar步態(tài)評估量表（p=0.0283）及多個定時功能測試的改善。此外，Translarna還獲得了長期觀察性注冊研究STRIDE的支持數(shù)據(jù)，后者顯示該藥在延緩失去步行能力和維持肺功能方面有積極作用。盡管如此，F(xiàn)DA對其亞組分析方法、統(tǒng)計穩(wěn)健性以及臨床效益大小仍持保留態(tài)度。

       當前審評仍屬于二次審查階段，F(xiàn)DA尚未公布明確的PDUFA日期，預計將在2025年第三季度內(nèi)作出決定。如果最終獲批，Translarna將成為美國首個針對無義突變DMD的藥物，為這類罕見患者群體帶來關鍵的治療選擇，也將對PTC公司具有重要的戰(zhàn)略與情感意義。

04

Ordspono

• 模態(tài)：雙特異性抗體，靶向CD20/CD3

• 開發(fā)商：Regeneron Pharmaceuticals（合作方：再鼎醫(yī)藥）

• 適應癥：復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤

• PDUFA日期：2025年7月30日（二次審評）

       Ordspono是一款創(chuàng)新型雙特異性IgG4單克隆抗體，能夠同時結合B細胞表面抗原CD20和T細胞受體CD3，從而將T細胞引導至腫瘤細胞，實現(xiàn)定向免疫細胞介導的殺傷作用。該產(chǎn)品由Regeneron Pharmaceuticals開發(fā)，并與再鼎醫(yī)藥合作推進在中國的注冊。此次FDA審評聚焦于Ordspono用于治療經(jīng)兩線以上系統(tǒng)治療后仍復發(fā)或難治的濾泡性淋巴瘤患者的適應癥，該群體的治療選擇有限，存在顯著未滿足醫(yī)療需求。

       早在2023年9月，F(xiàn)DA即已接受該適應癥的生物制品許可申請（BLA），并授予優(yōu)先審評資格。然而在2024年3月，F(xiàn)DA對該申請發(fā)出了完全回應信（CRL），指出其主要問題并非與藥物的療效、安全性、臨床設計或CMC相關，而是針對其III期驗證性試驗OLYMPIA-1的入組進展。當時確認性試驗的受試者數(shù)量尚未達到FDA要求。Regeneron隨后加快推進OLYMPIA-1入組，并在滿足FDA要求后重新提交了BLA。

       支持此次審評的關鍵數(shù)據(jù)來自ELM-1和ELM-2兩個臨床研究，特別是ELM-2研究在復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤患者中顯示出80%的總緩解率（ORR），其中74%達到完全緩解（CR）。盡管治療相關嚴重不良事件發(fā)生率為67%，但多數(shù)為可控的細胞因子釋放綜合征、COVID-19及肺炎等，不良反應譜系符合預期。

       FDA于8月1日發(fā)出第二封CRL，主要原因并非藥物本身的療效或安全性問題，而是涉及其生產(chǎn)合作方Catalent位于印第安納州的制造設施存在監(jiān)管缺陷。這一結果意味著Ordspono在美國的審批進程將被進一步推遲，盡管其已于2024年獲得歐盟批準，成為同類首個上市的CD20×CD3藥物。此次二度被拒，再次凸顯CMC制造問題在FDA審批中的關鍵性，也為其他同類產(chǎn)品敲響了警鐘。

05

Zongertinib

• 模態(tài)：小分子

• 開發(fā)商：勃林格殷格翰

• 適應癥：HER2突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）

• 獲批日期：2025年8月8日

       Zongertinib是一款靶向HER2（ERBB2）突變的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是全球首個專為HER2突變型NSCLC患者設計的口服靶向藥。該人群約占NSCLC患者總數(shù)的2%至4%，長期以來缺乏高效口服藥物，當前的治療選擇多依賴ADC類藥物如Enhertu。相比之下，Zongertinib具備每日一次口服、選擇性好、毒副作用低等優(yōu)勢，或可成為門診長期維持治療的新標準。

       Zongertinib的上市申請獲得FDA優(yōu)先審評資格，依據(jù)的主要數(shù)據(jù)來自Beamion LUNG-1 Ib/II期臨床研究。該研究中，75例既往接受系統(tǒng)治療的HER2突變NSCLC患者中，Zongertinib達到71%的客觀緩解率，疾病控制率高達96%。響應具有較強持久性，中位緩解持續(xù)時間為14.1個月，中位無進展生存期為12.4個月。在伴有腦轉(zhuǎn)移的患者中，也觀察到41%的顱內(nèi)緩解率。不良反應方面，Zongertinib整體耐受性良好，最常見的是1/2級腹瀉和皮疹，無治療相關死亡或ILD（間質(zhì)性肺?。┎±?。

       此次FDA批準，Zongertinib成為首個專門用于HER2突變NSCLC的口服藥物，有望在Enhertu等ADC治療之后形成序貫治療體系，也有可能未來進入一線治療乃至聯(lián)合療法的探索。

06

Apitegromab

• 模態(tài)：單抗

• 開發(fā)商：Scholar Rock

• 適應癥：脊髓性肌萎縮癥（SMA），與SMN靶向療法聯(lián)合使用

• PDUFA日期：2025年9月22日

       Apitegromab是一款人源化單克隆抗體，通過結合肌肉組織中肌生成抑制因子肌肉抑素（myostatin）的前體及潛伏型結構，抑制其活化，從而增強骨骼肌生長。該藥物是目前唯一專為與SMN靶向療法聯(lián)用設計的肌肉功能增強藥物，意圖補償SMA治療后的運動功能損耗，為該領域提供獨特的治療補充路徑。

       Apitegromab的BLA申請獲得FDA優(yōu)先審評資格，申請資料來源于III期SAPPHIRE試驗、II期TOPAZ試驗及長期擴展試驗ONYX。SAPPHIRE研究中，10mg/kg劑量組患者HFMSE評分改善達2.2分，超過臨床意義閾值（2分），雖然20mg/kg組未在SAPPHIRE中顯著，但在TOPAZ研究中表現(xiàn)更優(yōu)。

       目前SMA治療多聚焦于改善SMN表達，如Spinraza、Zolgensma、Evrysdi等，而Apitegromab以肌肉靶向機制拓展了治療維度。盡管面臨Biohaven的taldefgrobep和羅氏的GYM329等潛在競爭者，但Apitegromab為首 款進入III期且獲得PDUFA審評的myostatin抑制劑，若獲批將打破現(xiàn)有SMA治療模式的單一性，建立“神經(jīng)+肌肉”聯(lián)合干預的新范式。

07

Narsoplimab

• 模態(tài)：單抗

• 開發(fā)商：Omeros Corporation

• 適應癥：造血干細胞移植相關血栓性微血管?。═A-TMA）

• PDUFA日期：2025年9月25日（二次審評）

       Narsoplimab是一款靶向MASP-2的全人源化抗體，抑制補體系統(tǒng)的凝集素通路（lectin pathway），用于治療一種罕見但致死率極高的并發(fā)癥：移植相關血栓性微血管病變（TA-TMA）。該疾病常發(fā)生于造血干細胞移植后，表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、器官功能受損，目前無FDA批準的治療方案。

       Narsoplimab的審批歷程極為曲折。首次BLA提交于2019年，通過滾動提交機制進入審評，支持數(shù)據(jù)來自單臂關鍵性試驗，顯示68%的完全緩解率和81%的100日生存率。盡管FDA事先認可試驗設計與終點，但仍在2021年發(fā)出CRL，認為缺乏對照組限制了療效評估可信度。隨后Omeros組織了基于第三方數(shù)據(jù)庫的外部對照分析，比較結果顯示Narsoplimab治療組一年生存率為62%，遠超歷史基線的10%-15%，且多個統(tǒng)計模型的p值均<0.00001，顯示出高度一致的生存獲益。FDA于2025年5月接受重新提交，并設定9月25日為PDUFA日期。

       若本輪審評順利，Narsoplimab將成為首個用于TA-TMA治療的藥物，為這類高?；颊邘砥惹兴璧闹委熓侄危矠槠渌a體靶向藥物開拓新適應癥提供路徑示范。

       Ref.

       1.Q3 2025 Outlook Report.Citeline.30.07.2025.

       2.Crinetics Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Paltusotine for Adult Patients with Acromegaly.Crinetics Press Release.09.12.2024.

       3.FDA Accepts Resubmitted NDA for Ataluren in Nonsense Duchene Muscular Dystrophy.Neurology Live.05.12.2024.

       4.US FDA declines to approve Regeneron’s blood cancer therapy for second time.Reuters.02.08.2025.

       5.FDA Grants Priority Review to Zongertinib in HER2-Mutant NSCLC.Targeted Oncology.10.02.2025.

       6.FDA Grants Priority Review for Biologics License Application(BLA)and EMA Accepts Marketing Authorisation Application(MAA)for Apitegromab as a Treatment for Spinal Muscular Atrophy.Business Wire.25.05.2025.

       7.FDA Reviews Narsoplimab.Medthority.com.07.05.2025.