一款大藥初誕生

Padcev的誕生，與大部分腫瘤藥物一樣，講述的是顛覆者的故事。而其顛覆的是膀胱癌領(lǐng)域。

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，長期以來，以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療一直是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。

然而，順鉑的臨床應(yīng)用也存在諸多限制：一方面，順鉑會(huì)引發(fā)患者腎功能不全、神經(jīng)毒性、耳毒性等問題，半數(shù)以上的患者都無法適用。

另一方面，即便患者接受了順鉑治療并給予PD-1抑制劑，客觀緩解率（ORR）僅為20%，后線治療同樣面臨藥物匱乏的困境。

傳統(tǒng)藥物在療效及安全上的不足，也讓臨床對(duì)更有效、更耐受的治療方案，尤其是精準(zhǔn)化療，產(chǎn)生了迫切需求。

在這樣的背景下，ADC藥物進(jìn)入了探索視野。但早期ADC產(chǎn)品因技術(shù)瓶頸問題，臨床失敗率較高。

以Seagen為代表的企業(yè)，通過優(yōu)化連接子和載荷率先完成了技術(shù)突破，提升了ADC的療效并一定程度減少了安全性問題。而Nectin-4在膀胱癌中存在異常高表達(dá)，具有快速內(nèi)部化的特性，與ADC類型藥物的靶向機(jī)制完美匹配，其精準(zhǔn)治療的潛力也因此被充分挖掘。

最終，首 款靶向Nectin-4的ADC Padcev應(yīng)運(yùn)而生，也為膀胱癌患者帶來新的希望。

2019年12月18日，Padcev憑借EV-201試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得加速獲批：在接受過順鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者中，使用Padcev后，ORR達(dá)44%，完全緩解率（CR）達(dá)12%，緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）長達(dá)7.6個(gè)月。

Padcev上市后，直接改寫了二線用藥指南?？紤]到Seagen在ADC商業(yè)化的經(jīng)驗(yàn)、安斯泰來在泌尿、腫瘤領(lǐng)域的成熟讓市場(chǎng)對(duì)Padcev的未來充滿信心。

然而，Padcev上市之初的表現(xiàn)，并未呈現(xiàn)市場(chǎng)預(yù)期中的爆發(fā)性增長。上市第一年，全年銷售額為2.22億美元，即便臨床滲透至第三年，也仍處于穩(wěn)定爬坡狀態(tài)，2023年銷售額突破5億美元。

距離成為一款重磅炸彈，還有不短的路要走。

不過，這并不是Padcev的終點(diǎn)。

從末線到新輔助

2023年10月的ESMO會(huì)議，是Padcev的又一個(gè)高光節(jié)點(diǎn)。

Padcev公布的最新臨床結(jié)果顯示，其聯(lián)合K藥用于mUC一線治療后，OS達(dá)到22.5個(gè)月，較傳統(tǒng)化療聯(lián)合免疫方案相比療效翻倍，且安全性更優(yōu)。

在當(dāng)年12月，F(xiàn)DA將該組合在膀胱癌一線治療領(lǐng)域的“加速批準(zhǔn)”，轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。這意味著，傳統(tǒng)化療在膀胱癌中的一線治療“統(tǒng)治地位”已被正式終結(jié)。

Padcev聯(lián)合療法的勝利源于前瞻的布局。早在2019年，Padcev尚處申請(qǐng)獲批階段，安斯泰來、Seagen就已經(jīng)與默沙東敲定聯(lián)合K藥治療的臨床試驗(yàn)方案。

這種聯(lián)合并非偶然嘗試，而是基于作用機(jī)制的必然選擇。過去，IO療法的聯(lián)合搭檔，主要是化療。而作為精準(zhǔn)化療藥物，ADC或能替代傳統(tǒng)化療，起到“1+1＞2”的協(xié)同效應(yīng)。

然而，在當(dāng)時(shí)全球僅幾款A(yù)DC上市的背景下，推進(jìn)ADC + IO的聯(lián)合策略，無疑需要超前的戰(zhàn)略眼光，并承擔(dān)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，這也契合了其作為Nectin-4 ADC“第一人”的探索姿態(tài)。

這份臨床決策的前瞻性，直接轉(zhuǎn)化為商業(yè)層面的成功。

2023年，Padcev一線適應(yīng)癥獲批時(shí)，市場(chǎng)預(yù)期已十分高漲。Nature Reviews預(yù)測(cè)，其2026年銷售額將達(dá)34億美元，有望成為全球排名第二的ADC藥物。

而隨著一線聯(lián)合療法的獲批和臨床認(rèn)可度的提升，Padcev加速放量，銷售額顯著增長。2024年，銷售額飆升至15.9億美元，同比增幅達(dá)到92%。

到了2025年，這個(gè)數(shù)據(jù)還在攀升。輝瑞最新財(cái)報(bào)顯示，Padcev上半年銷售額為9.67億美元，同期增長32%。其在一線mUC治療中已獲得超過50%的市場(chǎng)份額。

安斯泰來公司在電話會(huì)議中也提到：“在美國針對(duì)尿路上皮癌的一線治療適應(yīng)癥領(lǐng)域，我們現(xiàn)在基本上已經(jīng)接近所能預(yù)期的最高市場(chǎng)份額。”一線替代化療的成功，讓其商業(yè)價(jià)值迅速放大。更關(guān)鍵的是，這種價(jià)值并未見頂，隨著適應(yīng)癥持續(xù)前移，尤其向圍手術(shù)期拓展，Padcev的上限還在進(jìn)一步提高。

8月12日，輝瑞與安斯泰來公布Padcev聯(lián)合K藥治療MIBC的3期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該組合可顯著延長患者無病生存期和總生存期，尤其對(duì)順鉑不耐受的患者群體帶來突破性獲益。

從末線到新輔助，每一次適應(yīng)癥前移，都在撬動(dòng)更大的市場(chǎng)空間。數(shù)據(jù)顯示，美國MIBC患者數(shù)量遠(yuǎn)超轉(zhuǎn)移性患者，其中80%會(huì)接受膀胱切除術(shù)。而術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助的完整治療周期，蘊(yùn)藏著巨大用藥空間。

值得注意的是，Padcev正在開發(fā)非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）適應(yīng)癥，一旦能成功破局，更是有望打開更高的天花板。

除此之外，Padcev還在其他表達(dá)Nectin-4的癌癥中積極探索，其中乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等實(shí)體瘤研發(fā)已進(jìn)展到臨床2期。顯然，Padcev正在多方面醞釀著下一場(chǎng)爆發(fā)。

步步為營

從2019年到2025年，Padcev用六年時(shí)間完成了單藥從二線治療、聯(lián)合療法拓展至一線及輔助治療階段，極大改變了膀胱癌的治療格局。這一成功背后，不僅是ADC技術(shù)的勝利，更是一套清晰戰(zhàn)略邏輯的成功驗(yàn)證。

Padcev的躍遷表面看順理成章，但深入了解企業(yè)的預(yù)期及動(dòng)作就會(huì)發(fā)現(xiàn)，每一步成為“第一人”的突破背后，都藏著不為人知的挑戰(zhàn)。

對(duì)于安斯泰來和Seagen來說，這需要直面更早期人群的風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)、手術(shù)窗口期的安全邊際，以及多隊(duì)列協(xié)同與監(jiān)管路徑等多重難題，而他們的核心堅(jiān)持從一開始就很明確，“臨床價(jià)值是起點(diǎn)，商業(yè)價(jià)值在其次”。

通過前期漫長的研發(fā)與試驗(yàn)投入，在大規(guī)模臨床患者治療中驗(yàn)證出OS獲益，最終把膀胱癌領(lǐng)域未被滿足的需求，轉(zhuǎn)化成了支撐藥物進(jìn)階的確鑿證據(jù)。

這種戰(zhàn)略定力還體現(xiàn)在關(guān)鍵決策的前瞻性上。Padcev與K藥的聯(lián)合推進(jìn)，最早可追溯到Seagen對(duì)另一款針對(duì)霍奇金細(xì)胞瘤的ADC藥物Adcetris的思考。

Seagen此前在財(cái)報(bào)電話會(huì)議上提到，Adcetris與K藥的聯(lián)合探索提出得更早。而Padcev與K藥的真正攜手，也離不開默沙東的“主動(dòng)”。僅僅基于Padcev的早期數(shù)據(jù)，默沙東就看中了Padcev對(duì)順鉑的可替代性，主動(dòng)提出聯(lián)系FDA尋求臨床批準(zhǔn)并探討試驗(yàn)設(shè)計(jì)的可及性，積極參與開發(fā)，最終讓這一聯(lián)合方案落地。

同時(shí)，管理層對(duì)“更早階段”的探索也從未停歇。2019年剛獲批上市時(shí)，Seagen就提到Padcev的三個(gè)目標(biāo)：強(qiáng)化Padcev的二線治療；將Padcev應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線治療；評(píng)估Padcev在早期尿路上皮癌中的應(yīng)用。

此后，兩家企業(yè)在投資者會(huì)議和公告上更是反復(fù)強(qiáng)調(diào)，Padcev + K藥不僅是轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌一線的組合，還要持續(xù)探索“earlier setting”。

從理念到行動(dòng)，Padcev通過與K藥的合作，成為了IO+ADC在臨床路徑上的“拓荒第一人”，率先打開了從轉(zhuǎn)移性到圍手術(shù)期的完整治療版圖。

從mUC到MIBC，一步步實(shí)現(xiàn)從轉(zhuǎn)移到可切除、再到圍手術(shù)期的覆蓋，每一步突破都有扎實(shí)的證據(jù)支撐。盡管如今Padcev仍然時(shí)刻面臨競爭壓力，先發(fā)優(yōu)勢(shì)也容易被后來者稀釋，但其藥物開發(fā)策略，無疑值得借鑒。

隨著對(duì)全球膀胱癌市場(chǎng)的進(jìn)一步滲透，持續(xù)探索乳腺癌、胃癌等實(shí)體腫瘤，Padcev將不斷刷新自己的上限。其成長軌跡也讓我們看到，在創(chuàng)新藥的世界里，“第一人”的榮光永遠(yuǎn)屬于那些看得夠遠(yuǎn)、扎得夠深、敢于把科學(xué)信念轉(zhuǎn)化為臨床證據(jù)的拓荒者。