2025年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了《腫瘤臨床試驗中總生存期評估方法指南草案》，這是全球腫瘤藥物審評體系的一次重大轉(zhuǎn)向。腫瘤藥物審評體系迎來深刻變革，總生存期（OS）這一金標(biāo)準(zhǔn)終點再次被推向前臺，這將徹底改變抗癌藥物的研發(fā)格局。

該草案明確要求：在可行的情況下，總生存期應(yīng)作為臨床試驗的主要終點；即使OS不被設(shè)為主要終點，藥企也必須收集并提交完整的生存數(shù)據(jù)，以支持藥物安全性與療效的最終評價。

同時，F(xiàn)DA對試驗交叉設(shè)計進(jìn)行了嚴(yán)格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的后線治療”場景中采用交叉設(shè)計，且需預(yù)設(shè)敏感性分析以排除干擾因素。

FDA新規(guī)：OS地位全面提升，嚴(yán)控試驗交叉

FDA此次新規(guī)是對腫瘤藥物審評標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)性重構(gòu)。草案首次將OS正式定義為“預(yù)先制定的安全重點”，并從試驗設(shè)計到數(shù)據(jù)整理提出了全方位要求。根據(jù)新規(guī)，所有支持藥物或生物制品上市申請的隨機對照腫瘤臨床試驗，無論OS是否被設(shè)為主要療效終點，均必須納入OS評估。

即使是此前因特殊情況以微小殘留病灶（MRD）為主要終點的腫瘤試驗，也需同步收集并分析OS數(shù)據(jù)，不能再以MRD的短期改善為由，忽視對患者長期生存數(shù)據(jù)的追蹤。

在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)層面，F(xiàn)DA強制要求OS數(shù)據(jù)必須“充分成熟”——即必須覆蓋疾病的中位生存期，杜絕因隨訪時間不足導(dǎo)致的誤判。

試驗交叉（crossover）設(shè)計是指對照組患者在疾病進(jìn)展后轉(zhuǎn)向接受試驗組治療的做法。這種設(shè)計雖然符合倫理要求，但會稀釋組間OS差異，使得評估試驗藥物的真實生存獲益變得困難。

FDA新規(guī)對交叉設(shè)計的使用進(jìn)行了嚴(yán)格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的后線治療”場景中采用交叉設(shè)計，且需預(yù)設(shè)敏感性分析以排除干擾因素。

這一規(guī)定顯著壓縮了藥企通過試驗設(shè)計“美化”數(shù)據(jù)的空間，確保OS數(shù)據(jù)能夠真實反映藥物對患者生存的影響。

歷史回顧：替代終點的興起與濫用

過去二十年間，抗腫瘤藥物開發(fā)領(lǐng)域經(jīng)歷了一場終點選擇的演變。隨著靶向治療和免疫治療的興起，無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）逐漸成為加速批準(zhǔn)的主要依據(jù)。這種監(jiān)管靈活性確實加快了藥物上市節(jié)奏，讓不少身處絕境的患者提前獲得治療機會；同時也使越來越多藥企借助這一機制，加速推動藥物上市以搶占市場。

然而，依賴替代終點的路徑出現(xiàn)了越來越多問題。據(jù)統(tǒng)計，2013-2017年期間，通過加速審批上市的46款抗癌藥中，僅63%成功轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，且僅43%在驗證性試驗中顯示出臨床獲益。這意味著，近一半藥物未能通過OS驗證，患者雖用上了新藥，卻未獲得真正的生存改善。

2024年美國癌癥研究協(xié)會大會上展示的數(shù)據(jù)更令人擔(dān)憂：半數(shù)以上（57%）的腫瘤藥物在獲得加速審批后的五年隨訪中，并未顯示出OS層面的臨床獲益。

總生存期定義為從隨機分組到因任何原因死亡的時間，始終是腫瘤臨床試驗中最可靠、最客觀的終點。它直接反映了治療對患者生存的最終影響，不需要中間推斷。OS的回歸源于替代終點與生存獲益之間的相關(guān)性減弱。在實踐中出現(xiàn)了諸多PFS改善但OS未獲益甚至受損的案例，暴露了替代終點與臨床最終獲益之間的脫節(jié)。

FDA腫瘤卓越中心負(fù)責(zé)人Richard Pazdur博士表示：“FDA對OS的堅持，本質(zhì)上是對患者生命的尊重?！北M管草案強化了OS的核心地位，但FDA仍會保留“快速通道”的靈活性，確保藥物最終能為患者帶來真實的生存獲益。

新規(guī)對行業(yè)的影響與沖擊

FDA對腫瘤藥物審批的態(tài)度調(diào)整，將引發(fā)行業(yè)新一輪洗牌。市場對這一政策變化的整體態(tài)度可概括為“謹(jǐn)慎但不悲觀”——既擔(dān)憂短期挑戰(zhàn)，也期待長期行業(yè)價值的提升。研發(fā)成本與周期將大幅上升。OS評估需覆蓋疾病的中位生存期，而不同癌癥的中位生存期差異顯著：例如肺癌中位OS約3年，這意味著后續(xù)藥物隨訪需至少3年以上；乳腺癌等生存期更長的適應(yīng)癥，隨訪時間可能更久。

據(jù)估算，單個臨床試驗成本可能上升30%甚至更多，這對資金儲備有限的中小Biotech而言，壓力尤為突出。延長的OS要求可能超出小型生物制藥公司的財務(wù)承受能力。

對大型制藥公司（Big Pharma）而言，F(xiàn)DA的新要求則是鞏固自身優(yōu)勢的契機。Big Pharma擁有充足的資金儲備，能夠承擔(dān)長期隨訪帶來的額外成本，在臨床試驗的專業(yè)性與數(shù)據(jù)積累上也具備顯著優(yōu)勢。

面對這一挑戰(zhàn)，企業(yè)需要從多個層面調(diào)整研發(fā)策略：

臨床試驗設(shè)計變革：申辦方現(xiàn)在更傾向于采用延遲交叉設(shè)計或無交叉設(shè)計，即使這可能帶來倫理方面的挑戰(zhàn)。另一種策略是使用多組分層設(shè)計，限制交叉的比例和時間。

終點選擇再平衡：雖然OS重獲重視，但FDA并不完全排斥PFS等替代終點。相反，F(xiàn)DA要求更好的證據(jù)證明替代終點與OS之間的相關(guān)性。對于某些腫瘤類型（如血液腫瘤），替代終點可能與OS高度相關(guān)，仍可作為主要終點。

統(tǒng)計分析方法升級：申辦方需要投入更多資源開發(fā)和應(yīng)用更復(fù)雜的統(tǒng)計方法，以調(diào)整交叉效應(yīng)和其他混雜因素。FDA推薦使用rank-preserving structural failure time (RPSFT)模型和inverse probability of censoring weighting (IPCW)模型等復(fù)雜統(tǒng)計模型來調(diào)整交叉效應(yīng)。

真實世界證據(jù)的價值提升：真實世界數(shù)據(jù)（RWD）在補充隨機試驗數(shù)據(jù)方面的價值日益凸顯，特別是在提供外部對照和長期隨訪數(shù)據(jù)方面。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師張劍教授認(rèn)為，對于臨床終點的選擇，不同瘤種不盡相同，需要智慧地進(jìn)行。他指出：“乳腺癌藥物臨床試驗受試目標(biāo)人群較大，研發(fā)公司多，競爭局面比其他癌種更激烈。乳腺癌患者生存期較長，如果都以獲得OS統(tǒng)計學(xué)延長為目標(biāo)，臨床研究存在較大挑戰(zhàn)。”

美國ASCO首席醫(yī)療官兼執(zhí)行副總裁Julie Gralow博士表示支持：“ASCO認(rèn)可總生存期是腫瘤藥物開發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)終點，并支持所有隨機腫瘤臨床試驗都應(yīng)設(shè)計評估總生存期，以合理評估潛在危害的建議?！钡瑫r也承認(rèn)了實際應(yīng)用OS的局限性：“OS可能并非主要終點的最佳選擇，如臨床試驗周期會拉長、需大量隨訪才能確定新療法是否獲益，以及單臂試驗中缺乏既有可資比對的OS數(shù)據(jù)作為參考等。”

未來展望：抗腫瘤藥物審評的新范式

FDA抗腫瘤藥物審評邏輯的重塑反映了腫瘤治療領(lǐng)域更廣泛的轉(zhuǎn)型：

FDA正在加強加速批準(zhǔn)后的證據(jù)要求，要求更早、更嚴(yán)格地提供確證性證據(jù)。除了生存期，F(xiàn)DA越來越重視患者報告結(jié)局（如生活質(zhì)量、癥狀負(fù)擔(dān)）作為評估臨床獲益的重要方面。隨著腫瘤學(xué)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，F(xiàn)DA正在探索基于生物標(biāo)志物的分層審批模式，即使在某些罕見亞型中，OS證據(jù)也可能更具可行性。FDA正在與EMA（歐洲藥品管理局）和NMPA（中國國家藥品監(jiān)督管理局）等監(jiān)管機構(gòu)協(xié)調(diào)，努力統(tǒng)一終點標(biāo)準(zhǔn)和審評要求。

這一變革不是簡單地回到過去，而是邁向一個更加成熟、平衡和科學(xué)的審評框架。

FDA此次對OS的監(jiān)管強化，是經(jīng)過全方位準(zhǔn)備的系統(tǒng)性改革，旨在倒逼腫瘤藥物研發(fā)回歸以患者生存獲益為核心的本質(zhì)。

對于制藥企業(yè)、臨床研究人員和醫(yī)療保健提供者而言，理解并適應(yīng)這一新范式，將是未來成功開發(fā)抗腫瘤藥物的關(guān)鍵。抗腫瘤藥物的審評邏輯正在重塑，只有跟上這一變革的人，才能在未來的競爭中占據(jù)先機。

參考文獻(xiàn):

1.Pazdur R. Endpoints for Assessing Drug Activity in Clinical Trials. The Oncologist. 2008;13(2):19-21.

2.Beaver JA, et al. An FDA Perspective on the Assessment of Proposed Accelerated Approval Endpoints. Clin Cancer Res. 2022;28(16):3407-3412.

3.Goring S, et al. Comparison of Oncology Accelerated Approval vs Regular Approval Outcomes 2013-2022. JAMA Oncol. 2023;9(5):642-650.

4.Haslam A, et al. A systematic review of trial-level meta-analyses measuring the strength of association between surrogate end-points and overall survival in oncology. Eur J Cancer. 2019;106:196-211.

5.FDA. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry. 2023.

6.Zhang Q, et al. Statistical methods for dealing with crossover in oncology trials. Ann Oncol. 2021;32(6):696-707.