為引導(dǎo)新藥研發(fā)企業(yè)充分理解創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容，進(jìn)一步指導(dǎo)創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究和評(píng)價(jià)，CDE通過(guò)前期調(diào)研、專家咨詢以及部門技術(shù)委員會(huì)討論，2021年12月20日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)正式發(fā)布《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（成文時(shí)間2021年12月17日），自發(fā)布之日起實(shí)施。本指導(dǎo)原則從整體上闡述創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究相關(guān)問(wèn)題，為創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中臨床藥理學(xué)研究的研究?jī)?nèi)容、研究時(shí)機(jī)、總體設(shè)計(jì)等關(guān)鍵問(wèn)題提出建議，本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、我國(guó)臨床藥理學(xué)研究發(fā)展現(xiàn)狀
我國(guó)最早的臨床藥理研究可追溯到“神農(nóng)嘗百草”，學(xué)術(shù)界正式開(kāi)始研究開(kāi)始于1960年代初期，1979年在北京舉行了第一屆“全國(guó)臨床藥理專題討論會(huì)”，1983年為適應(yīng)新藥審評(píng)與市場(chǎng)藥物再評(píng)價(jià)的需要，衛(wèi)生部建立了部署臨床藥理基地，承擔(dān)各類新藥的臨床藥理研究；2020年7月1日實(shí)施的新版《藥品注冊(cè)管理辦法》也明確規(guī)定，藥物的臨床藥理研究為藥品注冊(cè)的重要內(nèi)容之一，即第二十一條規(guī)定：藥物臨床試驗(yàn)分為Ⅰ期臨床試驗(yàn)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)、Ⅳ期臨床試驗(yàn)以及生物等效性試驗(yàn)。根據(jù)藥物特點(diǎn)和研究目的，研究?jī)?nèi)容包括臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗(yàn)、確證性臨床試驗(yàn)和上市后研究。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)和申報(bào)日益增多。臨床藥理學(xué)研究作為支持探索性和確證性臨床研究設(shè)計(jì)和上市申請(qǐng)的重要理論依據(jù)，對(duì)于支持新藥用法用量選擇和說(shuō)明書撰寫等十分重要，是創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)中的重要內(nèi)容。
二、臨床藥理學(xué)主要研究?jī)?nèi)容
臨床藥理學(xué)是在人體中進(jìn)行藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究，臨床藥理學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容包括藥物的臨床評(píng)價(jià)、臨床藥動(dòng)學(xué)、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及藥物相互作用等：
1)藥效學(xué)研究：主要是評(píng)價(jià)藥物對(duì)人體的有效性和安全性。
2)藥動(dòng)學(xué)研究：主要是闡明藥物的體內(nèi)過(guò)程（即吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程）與臨床用藥的關(guān)系。
《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》主要圍繞創(chuàng)新藥上市前臨床藥理學(xué)研究相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行闡述，旨在為創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中臨床藥理學(xué)研究的研究?jī)?nèi)容、研究時(shí)機(jī)、總體設(shè)計(jì)等關(guān)鍵問(wèn)題提出建議。
1、適用范圍
2、創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容和研究時(shí)機(jī)
包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、暴露-效應(yīng)關(guān)系三個(gè)部分。
2.1 藥代動(dòng)力學(xué)研究——考慮八個(gè)方面
1)單次/多次給藥劑量遞增研究
2)患者藥代動(dòng)力學(xué)研究
3)物質(zhì)平衡研究
4)食物效應(yīng)研究
5)藥物相互作用研究
6)肝/腎功能不全等特殊人群患者研究
7)兒科人群研究
8)生物利用度和生物等效性研究等研究
2.2 藥效動(dòng)力學(xué)研究——考慮三個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)
藥效動(dòng)力學(xué)研究則重點(diǎn)關(guān)注生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)、臨床終點(diǎn)等表征藥物效應(yīng)指標(biāo)
◆指標(biāo)1——生物標(biāo)志物：對(duì)創(chuàng)新藥臨床研究設(shè)計(jì)和上市劑量選擇提供依據(jù)。
◆指標(biāo)2——替代終點(diǎn)：一般具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，與臨床終點(diǎn)存在明確的相關(guān)性，對(duì)創(chuàng)新藥用法用量的選擇具有重要指導(dǎo)意義，并且對(duì)臨床終點(diǎn)的預(yù)測(cè)非常重要，是制定和優(yōu)化患者人群用法用量常用的具有可行性的評(píng)價(jià)指標(biāo)。
◆指標(biāo)3——臨床終點(diǎn)：是創(chuàng)新藥研發(fā)藥效學(xué)的最 佳指標(biāo)。在大樣本量的確證性臨床研究中，以患者為受試者的整個(gè)人群和各種亞群體的量效關(guān)系都具有足夠數(shù)據(jù)進(jìn)行量化，從而支持以最終臨床終點(diǎn)為指導(dǎo)，進(jìn)行整個(gè)患者人群和不同亞群體的最優(yōu)化用法用量的制定。
2.3 暴露-效應(yīng)關(guān)系研究
暴露-效應(yīng)關(guān)系研究是連接給藥劑量和藥物療效/安全性指標(biāo)的重要內(nèi)容，建議隨著臨床研究數(shù)據(jù)的不斷積累，對(duì)藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行持續(xù)完善和更新。
研究時(shí)機(jī)：創(chuàng)新藥進(jìn)入人體臨床研究伊始，建議盡早開(kāi)展劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系研究和分析?？煽紤]在單次/多次劑量遞增等早期研究階段收集和檢測(cè)藥物有效性和安全性相關(guān)指標(biāo)，暴露-效應(yīng)關(guān)系分析貫穿整個(gè)創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程，是提高臨床研究成功率的基礎(chǔ)。
3 創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究方法
闡述創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究的常用方法，包括經(jīng)典研究方法、基于模型的研究方法以及其他前沿的新方法三大類。
3.1 經(jīng)典研究方法
基于個(gè)體密集 PK 數(shù)據(jù)的非房室模型和房室模型分析方法，比如應(yīng)用于生物利用度和生物等效性研究、食物影響研究、DDI 研究、肝/腎功能不全等特殊人群患者研究等。
3.2 基于模型的研究方法
1)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型
2)PBPK 模型
3)基于模型的薈萃分析
4)暴露-效應(yīng)關(guān)系分析
5)疾病進(jìn)展模型等
3.3 其他前沿的新方法
1)定量系統(tǒng)藥理學(xué)（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）
2)機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine Learning）
3)人工智能（Artificial Intelligence, AI）
需說(shuō)明的是，創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究包括但不限于本指導(dǎo)原則所列出的以下研究?jī)?nèi)容，應(yīng)基于藥物特性、適應(yīng)癥特點(diǎn)、臨床需求等綜合評(píng)估需開(kāi)展的研究?jī)?nèi)容，比如可能影響藥物人體PK特征的內(nèi)在因素方面，除了兒科人群和肝/腎功能不全患者研究之外，還需考慮開(kāi)展老年人、妊娠、哺乳期、其他器官功能不全等人群研究，有時(shí)需考慮開(kāi)展遺傳藥理學(xué)研究。
參考文獻(xiàn)
[1]www.cde.org.cn.
作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級(jí)工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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