不知不覺(jué)中，時(shí)間已經(jīng)到了2022年12月了，2022年度剩下不到一個(gè)星期了，藥品年度質(zhì)量回顧分析如何高效開(kāi)展？是當(dāng)前藥品上市許可持有人（MAH）最迫切關(guān)心的問(wèn)題，本文為大家梳理了產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析常見(jiàn)缺陷和注意事項(xiàng)內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享，如有不妥，懇請(qǐng)大家提出寶貴意見(jiàn)。

       一、藥政法規(guī)的相關(guān)要求

       產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，是MAH的固有的責(zé)任和義務(wù)，經(jīng)查閱，我國(guó)現(xiàn)行GMP正文（2010年）共有6條款涉及，其中產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析第十章第8節(jié)改版GMP單獨(dú)新增章節(jié)為“產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析”，其中明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的基本要求、原則、內(nèi)容和目的，我國(guó)現(xiàn)行GMP正文（2010年）的相關(guān)要求梳理如下：

       1.第二十三條 質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人主要職責(zé)之一：14.確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析。

       2.第一百四十四條 確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。

       3.第二百六十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告、現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)報(bào)告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告、定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告等。

       4.第二百六十六條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無(wú)菌制劑等?；仡櫡治鰬?yīng)當(dāng)有報(bào)告。企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對(duì)下列情形進(jìn)行回顧分析：

       （一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來(lái)自新供應(yīng)商的原輔料；

       （二）關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果；

       （三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；

       （四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；

       （五）生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更；

       （六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊(cè)所有變更；

       （七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)；

       （八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；

       （九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；

       （十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊(cè)要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；

       （十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；

       （十二）委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況。

       5.第二百六十七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評(píng)估意見(jiàn)及理由，并及時(shí)、有效地完成整改。

       6.第二百六十八條 藥品委托生產(chǎn)時(shí)，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時(shí)進(jìn)行并符合要求。

       二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析那些坑

       MAH每年對(duì)所生產(chǎn)的藥品品種應(yīng)按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝持續(xù)穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，提出產(chǎn)品質(zhì)量及工藝改進(jìn)的方向。企業(yè)應(yīng)重點(diǎn)采取合適的分析方法或軟件對(duì)計(jì)數(shù)型數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，在做趨勢(shì)分析時(shí)應(yīng)參考?xì)v史數(shù)據(jù)，分析生產(chǎn)品種的質(zhì)量變化情況。對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差、關(guān)鍵工藝參數(shù)變更等提出糾正和預(yù)防措施并進(jìn)行確認(rèn)。本文結(jié)合文獻(xiàn)系統(tǒng)梳理了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析那些常見(jiàn)坑，如有遺漏，歡迎大家留言補(bǔ)充，有些坑需要我們親自踩過(guò)才能有深刻的體會(huì)，但是前車之鑒，后事之師，聰明的人一樣可以從別人的缺陷中學(xué)到經(jīng)驗(yàn)。

       1.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析SOP制定那些常見(jiàn)坑

       (1)SOP規(guī)定不完善，未生產(chǎn)的產(chǎn)品不要求進(jìn)行質(zhì)量回顧，未規(guī)定質(zhì)量回顧統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的采集、錄入和審核程序。

       (2）未按程序規(guī)定開(kāi)展產(chǎn)品質(zhì)量回顧。

       (3）未按程序規(guī)定進(jìn)行趨勢(shì)分析等。

       (4）未按程序規(guī)定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧起草、提交、批準(zhǔn)的時(shí)限要求進(jìn)行規(guī)定。

       2.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析內(nèi)容那些常見(jiàn)坑

       (1）回顧內(nèi)容不全面，如未包括種子批系統(tǒng)在內(nèi)的上游工藝數(shù)據(jù)和總結(jié)、燈檢等部分工序數(shù)據(jù)、生物負(fù)荷等部分中控?cái)?shù)據(jù)、不合格半成品批和成品批、已生產(chǎn)但尚未放行的批次、個(gè)別超標(biāo)事件、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果分析、產(chǎn)量和收率、種子批監(jiān)測(cè)情況、關(guān)鍵起始物料情況、分析檢測(cè)結(jié)果趨勢(shì)、糾正和預(yù)防有效性評(píng)估、對(duì)技術(shù)協(xié)議有效性的審核（包括關(guān)鍵起始物料、稀釋劑供應(yīng)商）、對(duì)異常趨勢(shì)（包括拒收率等）的詳細(xì)分析和說(shuō)明。

       (2）吲達(dá)帕胺緩釋片20XX年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告中未對(duì)空調(diào)和水系統(tǒng)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并進(jìn)行趨勢(shì)性分析。

       (3）未基于風(fēng)險(xiǎn)原則識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性。未對(duì)制藥用水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量回顧等問(wèn)題。

       (4)《****產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧》（回顧期：20XX年4月-201XX年3月，批準(zhǔn)日期：20XX年5月23日）中****供應(yīng)商****質(zhì)量評(píng)估結(jié)論為供貨晶型不合格暫不列入合格供應(yīng)商目錄，但未按《供應(yīng)商的確認(rèn)和審計(jì)》（SOP-QA-002）規(guī)定及時(shí)向市場(chǎng)部發(fā)出“暫停對(duì)供應(yīng)商采購(gòu)?fù)ㄖ獑?rdquo;，至《供應(yīng)商在冊(cè)目錄》（SOP-QATP-003）升版、生效時(shí)才歸入《暫不再進(jìn)貨原料供應(yīng)商》（R-SOP-QATP-003-01）。

       (5）對(duì)原生產(chǎn)地址的白蛋白注射液進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧性分析，未對(duì)洗瓶、灌裝、軋蓋等工序的關(guān)鍵參數(shù)控制情況進(jìn)行回顧。

       (6）純化水和注射用水系統(tǒng)再確認(rèn)為回顧性確認(rèn)，確認(rèn)報(bào)告和記錄中缺少水系統(tǒng)流程分布圖、各使用點(diǎn)編號(hào)對(duì)應(yīng)表、各使用點(diǎn)檢測(cè)數(shù)據(jù)匯總表；注射用水質(zhì)量回顧趨勢(shì)分析項(xiàng)目不全，未對(duì)TOC、電導(dǎo)率、酸堿度、細(xì)菌內(nèi)毒素等項(xiàng)目進(jìn)行回顧分析；真空冷凍干燥機(jī)再確認(rèn)報(bào)告中缺少性能確認(rèn)數(shù)據(jù)。

       (7）產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告中未確認(rèn)原料使用的情況。

       (8）供應(yīng)商審計(jì)資料中，與雙氰胺供應(yīng)商寧夏寶馬化工集團(tuán)有限公司簽訂的＜質(zhì)量保證協(xié)議＞已過(guò)期；嗎啉供應(yīng)商為吉化遼源化工有限責(zé)任公司龍騰分廠，其組織機(jī)構(gòu)代碼已過(guò)期，資料中提供的《供應(yīng)商年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告》是對(duì)吉化遼源化工有限責(zé)任公司回顧而非對(duì)龍騰分廠質(zhì)量回顧，安全生產(chǎn)許可證等資質(zhì)材料均為吉化遼源化工有限責(zé)任公司的，且全部過(guò)期。

       （9）未將中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)納入年度質(zhì)量回顧。

       3.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析統(tǒng)計(jì)分析方法那些常見(jiàn)坑

       (1）使用的統(tǒng)計(jì)分析方法不科學(xué)、不合理，難以有效識(shí)別質(zhì)量趨勢(shì)、異常情況。

       (2）關(guān)鍵指標(biāo)未進(jìn)行過(guò)程能力指數(shù)分析、未規(guī)定過(guò)程能力指數(shù)的計(jì)算方式和標(biāo)準(zhǔn)。

       (3）使用Excel計(jì)算警戒限、行動(dòng)限且計(jì)算情況未能記錄、計(jì)算表格未經(jīng)驗(yàn)證。

       (4）使用的統(tǒng)計(jì)方法不適用于分析的數(shù)據(jù)（涉及數(shù)據(jù)量、數(shù)據(jù)分布情況）。

       (5）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析對(duì)塵埃粒子、浮游菌的趨勢(shì)分析采用不同的操作間的數(shù)據(jù)；水分、含量分析未設(shè)定糾偏限與警戒線。

       (6）程序規(guī)定要求計(jì)算過(guò)程能力指數(shù)，但缺少如何計(jì)算過(guò)程能力指數(shù)的程序。

       (7）氯化鈉注射液質(zhì)量回顧中未用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)趨勢(shì)進(jìn)行分析。

       (8）復(fù)方甘草片、金蓮清熱顆粒、氨咖黃敏膠囊、龍膽瀉肝丸（水丸）本年度的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧報(bào)告中未對(duì)超出3δ(UCL）的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

       (9）年度丹參滴注液產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告中，不同批次丹參藥材總灰分、醇溶性浸出物、水溶性浸出物、原兒茶醛含量等數(shù)據(jù)雖然都在糾偏限內(nèi)，但批間差異很大，報(bào)告未分析其可能對(duì)成品質(zhì)量的影響，不能起到指導(dǎo)將來(lái)提高該產(chǎn)品質(zhì)量的作用。

       (10）黃連上清片本年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告中崩解時(shí)限項(xiàng)存在不良趨勢(shì)，未分析趨勢(shì)產(chǎn)生的原因以用于指導(dǎo)生產(chǎn)。

       (11）鹽酸****成品收率企業(yè)工藝規(guī)程內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為66.0%—92.0%，范圍過(guò)于寬泛，不利于控制產(chǎn)品質(zhì)量。本年度的產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告顯示，****成品收率有17批靠近收率低限，報(bào)告中沒(méi)有分析原因。

       4.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告的審核與管理那些常見(jiàn)坑

       (1）報(bào)告撰寫、審核的資源不足（如多個(gè)報(bào)告審核人員在一天內(nèi)完成審核并簽字），難以保證關(guān)鍵信息的一致性，無(wú)法有效分析趨勢(shì)，難以識(shí)別工藝、產(chǎn)品改進(jìn)內(nèi)容。

       (2）產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告內(nèi)容存在錯(cuò)誤（如回顧報(bào)告內(nèi)容前后存在沖突、結(jié)論與數(shù)據(jù)趨勢(shì)不符、個(gè)別關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性錯(cuò)誤），如某產(chǎn)品在某年度質(zhì)量回顧中描述共發(fā)生了8個(gè)超標(biāo)結(jié)果，但是在附件里卻列出了28個(gè)超標(biāo)結(jié)果，報(bào)告中描述共發(fā)生6個(gè)投訴，但是在附件中僅僅有5個(gè)投訴。

       (3）產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告不屬于受控文件，缺少報(bào)告編號(hào)和有效的管控方式。

       參考文獻(xiàn)

       [1]GMP、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的要點(diǎn)分析研究[J]、NMPA官網(wǎng)等