某企業(yè)有款凝膠產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝就是配料、灌裝、封口，直白點(diǎn)就一個(gè)物理混合（A料+B料+C料+純化水），很簡(jiǎn)單。但是呢，這個(gè)簡(jiǎn)單的工藝有個(gè)棘手的難題：每個(gè)原料都合格，一旦混合后，微生物立馬超標。技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)量也是愁壞了。為了解決這個(gè)難題，企業(yè)也開(kāi)展了很多驗證，甚至人機料法環(huán)加嚴管理，可結果都不是很理想。為此，筆者倒是有些看法與大家分享。
每個(gè)原料都合格，一旦混合，微生物立馬超標，可能的原因有：
1）某種原料本身就是營(yíng)養物質(zhì)，能促進(jìn)微生物繁殖，跟其他物料混合后，物料狀態(tài)由干態(tài)變?yōu)榱藵癍h(huán)境，更適宜微生物繁殖；
2）物理混合后，不同原料之間發(fā)生了相互作用，產(chǎn)生了適宜微生物繁殖的營(yíng)養物質(zhì)；
3）處方配比不合理，盡管各原料相互之間不發(fā)生反應，但給微生物繁殖提供了適宜的水分和酸堿度。
所以筆者認為，在加嚴的人機料法環(huán)的控制下，產(chǎn)品微生物依然超標的根本原因是工藝本身，不是環(huán)境、人員或者外界引入的。這是技術(shù)問(wèn)題，應拋開(kāi)潔凈區管理的固有思路來(lái)看待解決方案，融入研發(fā)實(shí)驗室的思想，比如：開(kāi)展單因素試驗：
在用量不變的前提下，先考慮物料本身的因素：
【對照1：A料+B料+純化水】
【對照2：A料+C料+純化水】
【對照3：B料+C料+純化水】
根據驗證結果進(jìn)行統計分析，查找規律，很多藥用輔料均為糖類(lèi)、淀粉，本身就是微生物生長(cháng)需要的碳源和氮源，一旦固有狀態(tài)被改變，就成了微生物的營(yíng)養。所以，單因素試驗的好處是：篩選濕環(huán)境下，最適宜微生物生長(cháng)的物質(zhì)。當然了，考慮物料本身的同時(shí)，也可以把處方配比作為影響因素，去進(jìn)行驗證，至少不同的配比，酸堿度、黏度都是不同的。
如果驗證中，某組對照合格了，且批間差異很小，這種情況，在不影響產(chǎn)品安全有效的前提下：
1. 是否可以考慮替代物料？
2. 若沒(méi)有替代物料，或者不能替代，現有的工藝流程（參數）、生產(chǎn)設備是否可以?xún)?yōu)化改進(jìn)（如：混合后，增加除菌過(guò)濾工序，再進(jìn)行灌裝、封口）？
3. 是否考慮添加抑菌劑？甚至更換處方配比！終產(chǎn)品低劑量輻照！
其實(shí)，很多企業(yè)一旦出現微生物不合格，就嚴查生產(chǎn)環(huán)境、人員操作、設備清潔、甚至加嚴對供應商的管理，但如果微生物不合格是因為處方本身，那么再?lài)栏竦娜藱C料法環(huán)也解決不了。還有一些企業(yè)選擇提高物料的進(jìn)廠(chǎng)檢驗標準，藥典規定某輔料微生物限度≤100cfu，為了保證終產(chǎn)品合格，刻意的加嚴到微生物限度≤20cfu，這種操作一定程度上確實(shí)能減少最終產(chǎn)品的微生物總數，但微生物是活的，你保證了出廠(chǎng)檢驗合格，你能保證它在整個(gè)有效期內都合格嗎？
所以，這個(gè)問(wèn)題的背后，不是人機料法環(huán)該怎么管理，而是研發(fā)過(guò)程的嚴謹程度和產(chǎn)品的策劃能力；是實(shí)驗室的處方配比能否1:1復制到中試、商業(yè)化生產(chǎn)的問(wèn)題；是工藝研究是否有意義的問(wèn)題；是產(chǎn)品結構確證的問(wèn)題；等等。
藥品研發(fā)本就是個(gè)深奧的話(huà)題，就像發(fā)明專(zhuān)利，筆者常常開(kāi)玩笑說(shuō)：對于專(zhuān)利，工藝、組分越復雜、創(chuàng )新點(diǎn)越能發(fā)揮；反而是那些工藝簡(jiǎn)單、組分很少的產(chǎn)品，越找不到創(chuàng )新點(diǎn)。面對這種情況，我們唯一能做的就是：做好產(chǎn)品實(shí)現的策劃，即不心存僥幸，更要防患于未然。
作者簡(jiǎn)介：今夏，多年從事醫藥質(zhì)量法規和生產(chǎn)現場(chǎng)監督指導工作，指導大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊申報和體系考核，具有扎實(shí)的質(zhì)量法規理論知識和豐富的實(shí)戰經(jīng)驗。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標準。期間通過(guò)了執業(yè)藥師考試、聘任了中級工程師。
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